中文摘要：

双苄基异喹啉类生物碱广泛存在于植物中，临床应用的多达70多种，其安全性值得关注。本课题选择具有代表性结构的双苄基异喹啉生物碱类药物蝙蝠葛碱、粉防己碱和防己诺林碱为研究对象，利用LC/MS/MS检测技术，结合亚细胞和分子生物学实验，以谷胱甘肽作为亲核性捕获剂，研究这类药物的代谢活化潜力；通过体内外实验评价反应性代谢产物的生成与毒性的相关系。研究结果表明，这三种代表性药物在CYP3A4和CYP3A5的催化下均能生成亚甲基醌的反应性代谢中间体，该中间体能与亲核试发生共价结合。CD-1小鼠腹腔注射蝙蝠葛碱或粉防己碱后，可引起肺泡出血和气管肺泡中乳酸脱氢酶的活性升高；乙锭染色显示肺细胞的完整性被破坏。人肺细胞株（WI-38、NL-20、EKVX和 HOP-62）与40 uM蝙蝠葛碱或粉防己碱孵化24 h后，这四种菌株均有60%的死亡率。CYP3A的专属性抑制剂酮康唑可以降低双苄基异喹啉生物碱的肺毒性。该结果提示药物的肺毒性与反应性代谢产物生成有关。本课题研究结果为科学评价该生物碱类药物安全性提供新的理论依据。发表研究论文5篇，其中影响因子大于4的SCI收录的期刊论文3篇。