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轴突导向分子Sema4D的基因敲除对心肌缺血再灌注损伤保护作用的机制及实验性干预研究
  • 项目名称:轴突导向分子Sema4D的基因敲除对心肌缺血再灌注损伤保护作用的机制及实验性干预研究
  • 项目类别:面上项目
  • 批准号:81170132
  • 申请代码:H0203
  • 项目来源:国家自然科学基金
  • 研究期限:2012-01-01-2015-12-31
  • 项目负责人:朱力
  • 负责人职称:教授
  • 依托单位:苏州大学
  • 批准年度:2011
中文摘要:

轴突导向分子最早发现具有神经网络形成导向作用,但现已证明在免疫应答、肿瘤转移,特别是在血管新生、心脏发育、血小板活化等过程中发挥作用。我们在国际上首先报道了轴突导向分子旗语家族成员Sema4D参与血小板活化、血栓形成及动脉粥样硬化的发展;更为重要的是,我们的最新研究又发现Sema4D敲除对心肌缺血再灌注损伤有保护作用,但对其作用机制一无所知。本项目将根据Sema4D分子的双重作用和双向功能特点,利用基因工程小鼠和活体动物模型以及现代细胞分子生物学技术,研究Sema4D参与心肌缺血再灌注损伤的心肌非依赖性机制以及其受体介导的内皮细胞和心肌细胞的信号传递机制,并进一步利用Sema4D蛋白和抗体对心肌缺血再灌注损伤进行实验性干预和治疗。其研究成果不但可使我们加深对心肌缺血再灌注损伤机制的认识,同时,将对该病理过程的预防、诊断和干预提供有价值的理论基础和实验依据。

结论摘要:

心肌梗死是冠状动脉粥样硬化血栓性疾病导致病人死亡的严重临床急性事件之一,其早期诊断、监控和治疗仍是目前广大临床和基础研究工作者的一项艰巨任务。本课题组已在前期研究中证实Sema4D参与动脉粥样硬化血小板活化和血栓形成过程,提示Sema4D可能也参与心肌梗死的病理生理过程。因此,在该项基金的资助下,我们利用体内和体外的实验方法,对Sema4D在心肌梗死过程中的基础与临床机制进行了较全面深入的研究,从而为心肌梗死的发病机制提供理论依据及临床早期诊断指标。 首先,在该课题的资助下我们发现,可溶性Sema4D在心肌梗塞和心衰病人外周血的水平明显升高。提示Sema4D参与人心肌缺血这一疾病的病理生理过程,为我们利用Sema4D特异性单克隆抗体进行心肌缺血再灌注损伤的干预研究提供了可靠的基础。 其次,在该课题的资助下,我们深入探讨了Sema4D参与心肌梗死的病理生理过程。其机制可能为1)Sema4D通过心肌非依赖途径参与心肌缺血再灌注,具体表现为Sema4D基因敲除后小鼠心肌血栓形成减少,Syk磷酸化降低,血小板与白细胞间的相互作用减少;2)我们发现Sema4D及其受体在小鼠心肌有表达,Sema4D可能通过plexin/ROCK/PI3K/AKT/eNOS心肌信号通路途径参与心肌缺血再灌注,为其下游信号分子机制的研究提供了理论依据 上述研究成果产生1篇BLOOD文章,3篇Plos One文章和1篇Am J Physiol Cell Physiol文章,项目带头人均为通讯作者,受到国际同行的关注,产生了重要的影响。


成果综合统计
成果类型
数量
  • 期刊论文
  • 会议论文
  • 专利
  • 获奖
  • 著作
  • 5
  • 5
  • 0
  • 0
  • 0
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