中文摘要：

越来越多的临床和实验研究表明，由编码心肌延迟整流钾通道α亚单位的HERG基因突变而引起离子通道蛋白"运输缺陷"，是HERG通道功能缺失进而导致遗传性LQT2综合症的重要分子遗传机制之一。本课题组基于从两个家庭LQT2病人筛选到的错义突变体A422T和H562P，利用细胞和分子生物学相关技术结合电生理记录技术，系统研究了这些突变引起通道功能缺失的细胞分子机制。结果发现，两种突变体均不能产生完全糖基化成熟的通道蛋白，并通过影响野生型通道蛋白的成熟和改变通道动力学而产生负显性抑制作用；野生型通道和两种突变体分别与分子伴侣Hsp70和Hsp90存在相互作用,突变体与分子伴侣的结合量显著多于野生型；A422T是错误折叠不严重的突变体，低温、通道阻断剂E4031、分子伴侣Hsp90以及低氧应急刺激等处理可挽救其蛋白运输缺陷，形成少量成熟蛋白离开内质网而嵌入细胞膜； 但H562P则相反，各种挽救措施对其无效。这些结果证明，两种错义突变导致LQT2的分子机制是蛋白运输缺陷；突变部位和突变体拓扑结构不同对挽救措施的反应性有明显差异。