中文摘要：

慢性心衰患者易在运动或情绪激动等交感神经兴奋时发生恶性心律失常，导致心脏性猝死，而心脏快激活延迟整流钾电流（IKr）的降低是恶性心律失常发生的重要因素。我们前期研究发现心衰时心室肌细胞IKr对β2-AR的反应性增加，β2-AR的激活可抑制IKr；但有关β2-AR对心衰心室肌细胞IKr/hERG通道的调控作用及其机制尚不清楚。因此，本研究旨在通过制备豚鼠慢性心衰模型并构建Ad-MLC2v-β2-AR载体使心肌过表达β2-AR，研究β2-AR对慢性心衰豚鼠室性心律失常事件的发生、hERG通道mRNA和蛋白表达及心室肌细胞动作电位时程（APD）和IKr的影响；围绕β2-AR/Gs和β2-AR/Gi通路研究β2-AR瞬时激活对Ikr的调控及其信号机制，阐明β2-AR调控IKr的机制及其在慢性心衰室性心律失常发生中的作用，为临床有效防治心衰猝死提供理论基础和实验依据。

结论摘要：

【背景】大约 50%的慢性心力衰竭患者会发生心脏性猝死（sudden cadiac death, SCD），而致命性室性心律失常（ventricular arrhythmia, VA）是其首要原因。高交感兴奋增加慢性心衰后室性心律失常的发生，并提高死亡的风险。β2-AR 激活能够增加慢性心衰 VA 以及 SCD 发生的风险；而慢性心衰时β2-AR 的激活引起 VA 的机制未明确，需进一步研究。【研究目的和内容】本研究的目的是验证β2-AR 激活是否通过G蛋白通路诱发慢性心衰室性心律失常的发生。研究内容如下（1）构建豚鼠慢性心衰模型，使用β2-AR 激动剂和阻滞剂作用离体心脏，观察慢性心衰状态下心脏电生理的改变；（2）通过β2-AR 激动剂及信号通路的阻滞剂，观察慢性心衰心室肌细胞电生理改变。【研究结果】 1、心衰时β-AR表达量的改变心衰时β2-AR的表达量（蛋白及mRNA）较对照组没有显著差异，而β1-AR的表达量（蛋白及mRNA）较对照组显著下降，故β2-AR的表达比例升高。 2、β2-AR 激活对慢性心衰QTc间期以及室性心律失常的影响正常对照组中，沙丁胺醇可延长离体心脏QTc间期，而慢性心衰豚鼠的心脏经过沙丁胺醇处理后QTc延长更加明显。β2-AR 选择性阻滞剂 ICI预处理心脏后，沙丁胺醇不能延长慢性心衰和正常对照组心脏QTc间期。沙丁胺醇处理后，慢性心衰室性心律失常的发生率较正常组明显升高，使用 ICI 处理后室性心律失常发生率下降。 3、β2-AR 激活通过Gs/cAMP/PKA 以及Gi/PDE 对慢性心衰室性心律失常的影响沙丁胺醇明显抑制慢性心衰心室肌细胞Ikr电流，延长APD90和APD50； KT5720与Rp-cAMP明显减弱沙丁胺醇对慢性心衰组Ikr的抑制作用，阻滞沙丁胺醇对慢性心衰心室肌细胞APD90和APD50的延长作用；PTX与氨力农增强沙丁胺醇对慢性心衰组心室肌细胞Ikr的抑制作用，阻滞了沙丁胺醇对慢性心衰心室肌细胞 APD90和 APD50的延长作用。【科学意义】 1. β2-AR 激活增加了慢性心力衰竭室性心律失常的发生； 2.抑制Gs/cAMP/PKA 通路减少β2-AR 激活所致的慢性心衰室性心律失常的发生；抑制Gi/PDE 通路可以增加β2-AR 激活所致的慢性心衰室性心律失常的发生。