中文摘要：

寻常型鱼鳞病（ichthyosis vulgaris，IV）是最常见的一种皮肤角质化紊乱疾病，具有遗传异质性。至今仅在1q上发现1个FLG基因的一些功能性突变与部分IV发生有关，最新研究表明，该基因在各类皮肤障碍的致病机制中起修饰作用。因此存在着重要的IV致病基因尚未被克隆。本课题组对2个IV家系进行连锁分析，定位了第二个IV致病区域10q22.3-24.2，获得最大LOD值是3.95，连锁距离大约20.4Mb。该区域有122个候选基因，110个EST，进行致病基因的突变检测不切实际。该研究将在鉴定的其他家系中或在上述连锁区域两端选用SNPs标记进行连锁分析缩短连锁距离，并选择合适候选基因进行克隆，同时在其他IV家系和散发病人中对新克隆基因进行突变检测；根据该基因结构特点确定研究其功能方法，阐明该基因的突变如何引起表皮角质层过度角化的病理生理机制。

结论摘要：

寻常型鱼鳞病（ichthyosis vulgaris，IV）是最常见的一种皮肤角质化紊乱疾病，常表现常染色体显性遗传（AD），具有遗传异质性。目前仅发现两个基因突变与IV相关，1个FLG基因的一些功能性突变与部分ADIV发生有关，新近研究表明，该基因在各类皮肤障碍的致病机制中起修饰作用；另一个是LIPN基因的2bp缺失突变与迟发型常染色体隐性遗传（AR）IV有关。因此利用中国丰富的遗传病家系资源，收集更多的遗传性IV大家系克隆具有我国知识产权的IV致病基因，对阐明IV致病机制有重要的科学意义。本研究收集与鉴定了30个IV家系， 407例散发IV病例和384例正常对照样本。将四个ADIV家系的致病基因定位在同一个区域D10S201和D10S571之间（10q23.2-24.2）大约16.12Mb。该连锁区域中有100个候选基因和30个EST，对其中1个家系先证者进行外显子组和Sanger测序，发现两个可疑基因的改变与该家系疾病共分离；同时对其他三个家系测序，其中1个基因在两个家系中发现可疑改变，这些改变也分别与对应的家系疾病共分离，未发现另一个基因突变；1个可疑基因的三个碱基改变在千人基因组计划中的MAF值均小于0.01。推测该基因可能是ADIV一个新的致病基因，有关功能分析正在研究中。在该项目的资助下同时对其他疾病如粘质累积病、成骨发育不全、家族性基底节钙化等遗传病的致病原因进行研究，发现相关的致病原因。在该项目的资助下，发表5篇SCI论文（其中1篇发表在国际顶级杂志“Nature Genetics”上）和1篇核心期刊文章及多篇国内会议论文摘要。