中文摘要：

肿瘤化疗最大的障碍在于肿瘤的多药耐药性，其作用机制复杂，故克服肿瘤多药耐药一直是肿瘤化疗中的一个难点。寻找多机制作用、低毒、逆转活性强的新型肿瘤多药耐药逆转剂是解决这一问题的途径之一。本项目在前期研究的基础上，通过酶-化学法设计合成了100多个衍生物，进行了肿瘤多药耐药逆转活性评价，并初步总结了构效关系。在这些衍生物中，发现4个化合物NBP-014、NBP-036、NBP-071、SyL611显示出较强的逆转活性，且低毒性；并且，对化合物NBP-014、NBP-036进行了体内活性评价，结果显示它们均具有较强的活性。在此基础上，系统地研究了NBP-014等4个化合物的逆转肿瘤多药耐药的药理作用机制，结果表明（1）与抗肿瘤药物紫杉醇联合用药能够诱导肿瘤细胞凋亡，增加多药耐药细胞株对紫杉醇的敏感性；（2）明显增强抗肿瘤药物（紫杉醇及长春新碱）的抗微管作用，其作用靶点可能是细胞膜上具有"药泵"功能的各种膜转运蛋白；（3）它们通过抑制细胞膜上"药泵"外排药物的活性而增加耐药肿瘤细胞内药物的蓄积量而发挥逆转活性；（4）它们还可抑制"药泵"基因的转录。因此，上述化合物具有良好的开发前景。