中文摘要：

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)时滑膜细胞在促炎性细胞因子作用下过度增殖,并加速产生金属蛋白酶,二者是导致RA滑膜组织增生和关节结构破坏的主要原因.本室研究结果表明CCK-8具有抗炎作用,大鼠滑膜细胞上有CCK受体mRNA表达,CCK-8能通过CCK受体抑制TNF-α诱导的大鼠滑膜细胞增殖及MMP-2、MMP-9产生,且这种作用可能与p38MAPK和AP-1有关,提示CCK-8对于治疗包括RA在内的炎症相关性疾病可能具有良好的应用前景.本研究拟观察CCK受体在成纤维样滑膜细胞上的表达类型及亲合力特征,从CCK受体-cAMP-PKA- - p38MAPK-AP-1途径研究CCK调节TNF-α诱导滑膜细胞增殖和MMPs合成的信号转导通路,以进一步完善CCK-8抗炎作用的分子机制.

结论摘要：

类风湿关节炎(RA)时成纤维样滑膜细胞（FLS）在促炎细胞因子作用下过度增殖，并加速产生基质金属蛋白酶（MMPs），二者是导致RA滑膜组织增生和关节结构破坏的主要原因。本室系列研究表明八肽胆囊收缩素（CCK-8）具有抗炎和免疫调节作用。本课题研究了CCK-8对rTNF-α诱导滑膜细胞增殖和MMPs合成的影响，并从CCK受体、cAMP/PKA、p38MAPK信号途径探讨了CCK作用的信号转导机制。结果表明大鼠成纤维样滑膜细胞株RSC-364表达高亲合力CCK-AR和CCK-BR，CCK-8通过CCK受体激活cAMP/PKA对rTNF-α作用下RSC-364内p38 MAPK-AP-1信号通路具有抑制性调节作用，从而有效抑制rTNF-α促RSC-364细胞增殖，并通过下调MMPs表达、减少酶原分泌及降低MMPs/TIMP-1比值，发挥CCK-8对rTNF-α诱导RSC-364分泌MMPs活性的负性调节作用。以上结果证实CCK-8在RSC-364具有直接的抗炎作用，提示CCK-8对于RA FLS引起的关节破坏可能具有积极的药理作用。