中文摘要：

DNA损伤感应分子PARP1和Ku80对维持染色体稳定、防止肿瘤发生具有重要作用。本项目合作者Tong发现PARP1缺失同时合并Ku80单个等位基因缺失时，鼠发生肝癌。我们的研究观察到在人肝癌组织中，Ku80的表达下调或缺失，但PARP1表达上调。我们的研究发现PARP-1抑制剂体内外的实验中表现出抑制人肝癌细胞生长、促进肝癌细胞的凋亡，并可以增强顺铂化疗敏感性。高表达Ku80蛋白的SMMC7721细胞株体内增殖实验和体内裸鼠成瘤实验都表现出细胞增殖能力明显减弱，流式细胞仪显示细胞周期阻滞在S期，并且伴随着p53和p21蛋白表达明显上调。进一步的实验发现，RNA干扰技术敲减p53或p21后，高表达Ku80的细胞增殖加快，细胞周期阻滞在S期现象消失。临床病例分析还发现肝癌组织中低表达Ku80与HBV-DNA的荷载和肝硬化的严重程度明显相关。我们的研究首次应用PARP-1抑制剂抑制人肝癌细胞的生长，并首次发现Ku80作为抑癌基因调控肝癌细胞增殖的分子机制依赖于p53通路，这可能为今后肝癌的治疗提供了新的途径。