中文摘要：

成年哺乳动物的海马神经干细胞能分化为具有功能活性的神经元-神经发生。用新生神经元替代退行性病变的神经元-神经再生，可能是治疗阿尔茨海默病(AD)认知障碍的新策略。但是，AD脑的干细胞增殖、前体细胞的神经元分化、新生神经元的存活和成熟都受到严重伤害-神经再生障碍。基于σ1受体参与成年神经发生的调控和AD脑σ1受体表达和功能降低的前期研究结果，本课题通过研究①σ1受体基因敲除是否损害成年神经发生；②上调AD脑的σ1受体能否改善神经再生障碍，以确定AD脑的σ1受体下调是否参与损害神经再生。③探讨σ1受体下调对FGF促进干细胞增殖、EGF诱导前体细胞的神经元分化、AKt-mTOR-p70S6K信号调节突起生长、传入兴奋诱导新生神经元突触形成和神经回路整合的影响，阐明σ1受体下调损害神经再生的分子机制。④用上调σ1受体来保护内源性神经再生能否改善AD的认知障碍，为AD新药的研发提供靶标。

结论摘要：

在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）脑，海马干细胞的增殖分化和存活都受到损害—神经再生障碍，而有关其分子机制迄今仍然不清楚。我们基于sigma-1（σ1）受体激动剂能调节神经再生过程，以及AD脑的σ1受体低表达的前期研究结果，本课题重点研究了“σ1受体下调在AD脑海马神经再生过程中的作用，为确定σ1受体激动剂作为阿尔茨海默病的临床用药提供理论基础”。《主要的研究结果》（1）APP/PS1转基因AD模型小鼠（APP/PS1小鼠）显示了海马齿状回的干细胞过增殖，但是新生神经元的突起生长和成熟明显减少。σ1受体激动剂PREGS、DHEA等能保护APP/PS1小鼠海马新生神经元的存活和神经突起的生长，并改善APP/PS1小鼠的空间认知功能。（2）β-淀粉肽25-35（Aβ25-35）侧脑室注射能刺激海马齿状回干细胞的增殖，同时又损害新生神经元的突起生长和成熟。Aβ25-35通过下调PI3K-Akt-mTOR-p70S6k信号分子破坏新生神经元的存活和突起生长。σ1受体激动剂能拮抗Aβ25-35下调PI3K-Akt-mTOR-p70S6k信号通路，从而保护新生神经元的存活和突起生长。（3）激活σ1受体也可以增加α7胆碱能受体功能，阻止Aβ25-35所致小鼠海马的Akt和ERK2磷酸化水平减少，和caspase-3增加，从而阻止Aβ25-35的神经毒作用。（4）σ1受体基因敲除小鼠显示了海马齿状回干细胞的过增殖，新生神经元的突起生长和存活的减少。进一步的研究证明，σ1受体缺失通过降低NMDA受体-NR2B的磷酸化水平，导致NMDA受体功能的降低，造成干细胞的过增殖，新生神经元的突起生长和存活减少。（5）激活σ1受体（PREGS、PRE084）能促进突触前神经递质释放→增强兴奋性突触后膜电位→易化突触可塑性。NMDA受体Ca2+内流能激活nNOS→释放出NO逆行性刺激向新生神经元的神经末梢的递质释放谷氨酸→促进新生神经元的存活、突触形成和回路整合。本研究的结果提示（1）σ1受体下调在AD脑海马神经发生受损过程中发挥关键的作用；（2）σ1受体激动剂改善阿尔茨海默病认知功能的重要机制是改善阿尔茨海默病脑的神经再生障碍。本课题按照原定计划进行，没有修改和调整。