中文摘要：

糖尿病(DM)合并冠心病病人氯吡格雷抵抗发生率较非DM病人高，除可能与DM病理生理状态有关外，是否与合并使用口服降糖药有关尚无报道。磺脲类降糖药格列吡嗪、格列美脲和格列齐特在2型DM病人中广泛应用，而氯吡格雷适应症人群常合并2型DM，两类药物常会合并使用。前者在体内主经CYP2C9或CYP2C19代谢，可能与同样为CYP2C9和CYP2C19底物的氯吡格雷发生相互作用，影响氯吡格雷药动学和药效学,导致氯吡格雷抵抗。本研究拟在健康志愿者中联合使用磺脲类降糖药和氯吡格雷，采用LC-MS/MS方法测定氯吡格雷活性代谢产物血药浓度和血小板最大聚集率，观察磺脲类降糖药对氯吡格雷药动学和药效学的影响。该项目的完成有助于进一步了解DM合并冠心病病人氯吡格雷抵抗发生的可能机制，为临床合理用药、减少氯吡格雷抵抗的发生、减少急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入术(PCI)后缺血性事件的发生提供理论依据。

结论摘要：

项目背景糖尿病(DM)合并冠心病病人氯吡格雷抵抗发生率较非DM病人高，除可能与DM病理生理状态有关外，是否与合并使用口服降糖药有关尚无报道。磺脲类降糖药格列吡嗪、格列美脲和格列齐特在2型DM病人中广泛应用，而氯吡格雷适应症人群常合并2型DM，两类药物常会合并使用。前者在体内主经CYP2C9或CYP2C19代谢，可能与同样为CYP2C9和CYP2C19底物的氯吡格雷发生相互作用，影响氯吡格雷药动学和药效学，导致氯吡格雷抵抗。主要研究内容利用人微粒体考察3种常用磺脲类降糖药对氯吡格雷代谢的影响，计算体外代谢动力学参数和相关抑制参数。并在健康志愿者中联合使用磺脲类降糖药和氯吡格雷，观察磺脲类降糖药在体内对氯吡格雷药动学和药效学的影响。重要结果和关键数据 1、在人微粒体中对氯吡格雷代谢的抑制在人肝微粒体（HLM）内形成2-氧-氯吡格雷过程中，所测试的3种磺酰脲类药物在高浓度（30μmol/L）时呈现中到弱的抑制效力（格列美脲（32%） > 格列吡嗪 > 格列齐特），在形成氯吡格雷羧酸过程中，格列吡嗪和格列齐特呈现弱的抑制作用，而格列美脲的抑制效力为25.3%。而在人肠微粒体（HIM），格列美脲和格列吡嗪在高浓度时呈现出中等抑制（大约34%）。 2、在重组人酶体系中对氯吡格雷代谢的抑制 3种磺脲类药物在高浓度时对CYP1A2和CYP2C9介导的2-氧-氯吡格雷的形成均无明显抑制作用，但是对CYP2B6有中到弱的抑制作用（格列齐特>格列美脲~格列吡嗪）。而在CES1催化形成氯吡格雷羧酸中，3种药物均在高浓度时有中等程度抑制作用。 3、对CYP2C9介导的2-氧-氯吡格雷氧化的抑制格列美脲对由CYP2C9介导的2-氧-氯吡格雷代谢为活性代谢产物（第二步生物转化）有较强抑制作用（IC50 12.7 μmol/L），格列吡嗪仅有中等抑制作用。 4、2-氧-氯吡格雷对CYP2C9介导的磺脲类代谢的抑制人肝微粒体中，2-氧-氯吡格雷（10μmol/L）可以中等程度抑制由CYP2C9介导的格列美脲代谢（35.7%），在人重组酶系中这种抑制作用可达40.1%。科学意义本研究观察到磺脲类降糖药对氯吡格雷生物活化有中等程度抑制作用，提示两者之间可能没有显著药物相互作用风险。但是仍需进一步临床研究以探讨联合使用这些药物的临床风险和收益，从而对糖尿病患者的心血管事件进行管理