中文摘要：

本研究从组蛋白去乙酰化酶SIRT1影响基因表达的机制入手，深入研究SIRT1去乙酰酶抑制剂调节肿瘤细胞多药耐药性的分子机制。采用细胞和分子生物学技术，如免疫印迹、蛋白质相互作用、RNA干扰、流式细胞术、MTT细胞毒性检测、动物实验等，确认SIRT1的抑制剂能克服肿瘤细胞多药耐药性，耐药细胞对其没有交叉耐药性。抑制剂引起耐药细胞凋亡，启动细胞凋亡信号通路。利用敏感和耐药的肿瘤细胞，SIRT1的抑制剂和激活剂处理，以及蛋白之间的相互作用，证实SIRT1对mdr-1和mrp-1基因表达是必须的，SIRT1的活化参与耐药性的形成，其信号通路与p53的活化有关。通过检测p53蛋白乙酰化，建立了筛选调节SIRT1活性药物的模型，发现小檗碱也是SIRT1的激活剂，而新抗生素卡莫霉素具有一定的抑制SIRT1活性的作用。对卡莫霉素的抗肿瘤作用机理和信号通路进行了细致的研究，证实其没有交叉耐药性。最后，通过基因芯片，找到了30种受SIRT1去乙酰化酶抑制剂影响表达的microRNAs。研究结果表明SIRT1去乙酰化酶是比较有效的抗肿瘤作用靶标，其抑制剂可以有效地克服肿瘤细胞的多药耐药性。