中文摘要：

"胎儿起源的成年疾病" 是近年研究妊娠因素影响胎儿健康的热点。我们研究发现孕期炎症刺激可导致子代大鼠发生高血压，提出了"原发性高血压的形成应追溯到孕期炎症刺激"的新观点，得到了国际同行的肯定，但机制亟待阐明。结合新近文献和前期研究，我们提出假设孕期炎症刺激可能通过升高宫内炎症因子水平影响胚胎DNA表观遗传修饰模式，导致关键基因表达异常，从而诱发高血压发生。肾素-血管紧张素系统（RAS）机制是高血压病发病的主要机理。本项目拟在成功创建子代高血压模型的基础上，检测胎鼠及子代大鼠脑和肾脏组织RAS基因的表达水平，同时检测异常表达RAS基因的启动子甲基化程度、炎症因子及DNA甲基转移酶的表达水平，并结合NF-κB抑制剂PDTC等孕期干预的比较研究，探讨孕期炎症刺激致子代高血压大鼠RAS基因的印迹效应及其机制。该项目开展不仅可以了解高血压发生的关键环节，也可为寻找高血压新的有效防治途径提供线索。

结论摘要：

目的以孕期炎症刺激致子代大鼠高血压为模型, 探讨孕期炎症刺激致子代大鼠高血压的发生机制，以及维生素C（VC）和维生素E（VE）是否可防止子代大鼠高血压发生。方法怀孕SD大鼠按照随机数字表的方法随机分为5组，正常对照组 LPS模型组、LPS+PDTC组、LPS+VC组、LPS+VE组。对子代大鼠体重、血压、血浆血管紧张素浓度、相关基因表达量等指标进行检测。结果 1）LPS模型组血压、体重明显高于正常对照组，而VC、VE与PDTC干预均能显著逆转LPS所导致的血压升高和体重增加。2）孕期暴露于LPS的子代大鼠肾脏组织中IL-6、Fli-1、DNMT1、DNMT3B的mRNA的表达在实验组较对照组显著升高(P＜0.05)，PDTC干预后可以逆转IL-6、Fli-1、DNMT1、DNMT3B的变化。3）发现孕期暴露于LPS可导致子代大鼠肾皮质中部分基因发生异常表达。ACE在6周和12周时表达显著提高，6周时PDTC、VE处理可逆转，12周时PDTC、VC、VE处理均可逆转。AGT在6周和12周时表达显著提高，6周和12周时PDTC、VC、VE处理均可逆转。AT1a、AT1b在6周和12周时各组间表达无显著差异。4）在6周和12周时，孕期暴露于LPS的子代大鼠肾皮质ACE启动子区的CpG岛甲基化程度与对照组子代大鼠相比均无显著差异。根据ChIP检测结果，首次发现孕期暴露于LPS可导致子代大鼠肾皮质ACE启动子区的组蛋白H3乙酰化富集程度在6周和12周时显著提高，而PDTC和VC处理均可减少启动子区组蛋白H3的乙酰化富集程度。结论1)孕鼠用脂多糖处理后，出现子代大鼠血压增高、体重增加，VC、VE与PDTC干预均能逆转LPS所导致的血压升高和体重增加。2)用LPS对孕鼠进行刺激可以引起子代大鼠肾脏组织DNMT1、DNMT3B表达增高，PDTC进行干预可以逆转DNMT1、DNMT3B的表达水平，提示了DNA甲基化可能参与了孕期炎症刺激引起子代成年高血压的发生机制。3)发现孕期暴露于LPS可导致子代大鼠肾皮质中ACE基因发生异常表达机制可能与其启动子区域组蛋白H3乙酰化富集有关，而可能不是由于启动子DNA甲基化程度变化引起。