中文摘要：

生殖细胞中染色体组的剂量不平衡常常导致自发流产和先天出生缺陷。在早期自然流产中，接近三分之一的流产胚胎由非整倍体引发，而在成活下来的个体中（如21号染色体三体），非整倍体也是导致发育障碍和智力缺陷的主要因素。由于动物和人类染色体不完全的共线性，染色体非整倍体引发的综合症很难使用动物模型进行研究。人类诱导多能干细胞（iPSC）则成为研究人类非整倍体的有效模型。本项目的研究，将通过对X染色体单体和8、13、22号染色体三体的人iPS细胞进行转录本深度测序，即RNA-Seq，完成非整倍体iPS细胞全景表达谱，并通过生物信息学分析和实验验证，在分子水平探讨胚胎发育异常、致病乃至致死的原因，阐释其作用机理，考察在染色体单体和三体的情况下，基因表达水平是否存在补偿效应。

结论摘要：

人类染色体非整倍体是导致早期流产,智力缺陷和多发性先天异常的重要原因。由于非整倍体个体的高死亡率,我们对非整倍体综合症的病理和生理机制仍然知之甚少,过去的研究主要集中在非整倍体的基因表达是否发生剂量补偿的问题上。本研究通过对四个人类非整倍体诱导多功能干细胞(iPS细胞)进行RNA 测序,构建了单倍体X(Turner综合症),8号染色体三体(Warkany2综合症),13号染色体三体(Patau综合症)和22号部分三体11:22(Emanuel综合症)的转录表达谱,并且用两个来自脐带基质的iPS细胞系作为整倍体对照。6个iPS 细胞系共产生466M的50bp读段,通过注释鉴定了超过13,000个基因,在非整倍体和整倍体的iPS细胞之间识别出超过5000个差异表达(Differentially Expressed,DE)基因。从整体上看,增加或缺失的染色体对整个转录组具有广泛影响,进而通过剂量失衡引起特异的转录变化。通过对DE基因进行功能聚类和相关信号通路富集,我们发现个体受非整倍体影响最严重的是中枢神经系统的发育,与之相关的轴突导向过程、黏着斑通路和钙信号通路都受到很大影响。另一方面非整倍体也加大了肿瘤发生的风险,增加或缺失的染色体可以通过干扰癌症相关的信号通路影响基因转录,促进肿瘤形成。