中文摘要：

全球心力衰竭患者已达2250万，心衰患者死亡率居高不下。心源性猝死(SCD) 是心衰患者死亡的首要原因，其中超过50%的SCD由室性恶性心律失常所致。然而仅以一种或几种离子流单独的改变不能很好地解释心律失常的复杂机制。复极储备理念首次从相互作用的角度探究离子流对复极过程的综合效应，为深入揭示心律失常的机制提供了契机。本课题在前期研究的基础上，制备兔心力衰竭模型，通过药理学、分子生物学和电生理学等技术，在整体、组织、细胞和分子水平系统研究心衰时复极储备的改变特征，探讨其与心衰时恶性心律失常的关系，在此基础上，进一步研究复极储备改变的分子和离子基础。本课题的宗旨在于利用复极储备的新理念，从离子通道相互作用的角度，通过多层次的研究，揭示心力衰竭时恶性心律失常的机制，为心衰时心律失常及猝死的有效预防和合理救治提供理论和实验依据。

结论摘要：

本课题采用腹主动脉缩窄术制备兔心力衰竭模型，观察复极储备的改变。结果显示，Dof作用24 h后IKr电流显著抑制，与Sham组相比，HF组IKr对药物的反应更敏感。有趣的是，HF时IKs电流降低，而应用Dof抑制IKr电流作用后24 h，IKs电流反而增加，提示心衰心肌由于IKr的降低可能存在代偿性的IKs增加。单独加入Dof抑制IKr电流后，APD有所延长但增加幅度不大；同时抑制IKr和IKs电流后，APD明显延长。发现HF组兔KCNH2基因在mRNA水平的相对表达量显著低于Sham组，而KCNQ1基本不变。Kv7.1表达明显降低，我们推测部分原因是由于自身KCNQ1基因表达减少所致，但更可能与Kv11.1减少，间接对其表达调控有关。取pcDNA3.1-KCNH2-WT和pcDNA3.1-KCNQ-WT分别或共同与报告基因pcDNA3.1-GFP共转染至HEK-293E细胞上，记录相关离子流。发现在WT- KCNH2通道蛋白的协同作用下，KCNQ1电流峰值明显增加。功能获得性突变T618I-KCNH2使KCNQ1电流增加幅度较低，功能缺失型V535M-KCNH2使KCNQ1电流增加更大。提示不同功能的Kv11.1对Kv7.1电流调控存在差异。共转后，Kv7.1通道蛋白表达上调，尤以功能丧失性突变KCNH2-V535M共转染后更为明显，这提示我们，KCNQ1-KCNH2存在相互作用，且这种相互作用在复极储备中发挥重要效应。本课题发现兔心力衰竭时心室肌复极储备显著降低，其主要机制是由于IKs电流密度减少所致，引起该电流减少的关键在于通道蛋白分子之间相互作用减弱，IKs代偿能力降低，引起APD过度延长，最终引起心律失常。