中文摘要：

组蛋白甲基化和去甲基化是表观遗传学中的一种重要调控方式, 参与基因转录调控、异染色质形成、基因印记和X 染色体失活等重要生理过程，组蛋白甲基化状态的异常涉及到多种肿瘤的发生，如前列腺癌等。这一领域已成为国际上最热点的研究方向之一。然而目前对组蛋白甲基化调控蛋白的分子机制和功能了解很有限，明显制约了人们对表观遗传的深入了解和重大疾病的药物开发。在实验室的前期研究工作基础上，本项目将从蛋白质晶体学角度研究组蛋白甲基化识别和去甲基化的分子基础及其功能，深入分析不同位点的选择性识别和催化反应机制，探讨其与DNA甲基化的相互作用及其在表观调控中的功能。通过解析新的甲基化调控蛋白及其复合物的结构，寻找合适的抑制剂和药物前体，为开发药物、治疗肿瘤和癌症等指明方向。本项目将对进一步深入了解表观遗传现象、研究组蛋白甲基化对基因活性和蛋白质表达的调控、设计新型药物和治疗癌症具有重要的意义

结论摘要：

组蛋白甲基化和去甲基化是表观遗传学中的一种重要调控方式, 参与基因转录调控、异染色质形成、基因印记和X 染色体失活等重要生理过程，组蛋白甲基化状态的异常涉及到多种肿瘤的发生，如前列腺癌等。这一领域已成为国际上最热点的研究方向之一。然而目前对组蛋白甲基化调控蛋白的分子机制和功能了解很有限，明显制约了人们对表观遗传的深入了解和重大疾病的药物开发。 本项目从蛋白质晶体学和生物化学角度研究PHF8、LSD2、JMJD2d等多个组蛋白去甲基化酶及其复合物相关蛋白的结构与功能。本项目取得一些富有意义的成果在Cell Research（2篇）, Structure 等国际著名杂志上发表研究论文3 篇，培养高素质的研究生7人。揭示了组蛋白去甲基化酶如何选择性识别不同甲基化位点和不同数量甲基化的组蛋白的机制及其新的功能和突变体致病的基本原理。本项目将对进一步深入了解表观遗传现象、研究组蛋白甲基化对基因活性和蛋白质表达的调控、设计新型药物和治疗癌症具有重要的意义。