中文摘要：

氮芥类抗癌药物因治疗效率低、选择性差、易产生耐药性等缺点限制了其临床应用。倍半萜内酯类化合物有很好的抗癌活性，α-亚甲基-γ-丁内酯片段是其抗癌活性的药效基团。本项目拟以倍半萜内酯的结构特点和所具有的抗癌活性为基础，将不同骨架类型的倍半萜内酯与氮芥采用不同方式相拼接，从中发现能够克服氮芥类药物临床缺陷的倍半萜－氮芥类分子，达到优化氮芥类药物的目的。具体内容包括通过对木里木香中几种含量大的倍半萜内酯的结构改造和与氮芥的连接，得到系列倍半萜－氮芥类化合物，进而进行体外细胞毒活性筛选以及体内小鼠试验，研究其构效关系及耐药性，对优化后的化合物进行生物活性实验，再结合理论计算揭示其作用机理，进而优化设计新的药物分子，最终发现较为理想的倍半萜－氮芥类抗癌活性物质。本研究体现多学科交叉，有利于促进我国中药资源的开发和利用，并为我国抗癌新药的开发提供具有自主知识产权的先导化合物和理论依据。

结论摘要：

氮芥类抗癌药物具有治疗效率低、选择性差、易产生耐药性等缺点，倍半萜内酯类化合物因其含有α-亚甲基-γ-丁内酯片段而有很好的抗癌活性。为了克服氮芥类药物的缺陷并有效利用倍半萜内酯的优点，本项目将传统的天然产物与药物化学研究相结合，选择富含倍半萜内酯的6种植物进行倍半萜富集和结构改造得到11种倍半萜内酯；结合理论计算和构效关系研究先后合成了55种倍半萜氮芥类化合物。通过活性筛选最终发现BD-26和BD-36有较强的抗肿瘤活性和选择性抑制作用，其主要将细胞阻滞于S期，并以剂量依赖的方式促使癌细胞凋亡。在该基金的支持下，已有9篇学术论文发表，并有1项授权专利。除此之外，还有多篇论文正在整理待发表、1项专利正在准备申请中。研究结果有利于促进我国中药资源的开发和利用，并为我国抗癌新药的开发提供具有自主知识产权的先导化合物和理论依据。