中文摘要：

申请人长期坚持从事新农药创制基础研究，先后承担国家自然科学基金（7项）、973计划、973前期专项、国家科技支撑计划、教育部跨世纪优秀人才计划等科研项目的研究工作。通过十多年的努力，将有机合成化学与理论计算化学、分子生物学技术、生物物理技术进行有机结合，初步建立了基于农药活性分子与作用靶标间选择性相互作用规律研究的生物合理设计体系，发明了候选杀菌剂"苯噻菌酯"及多个高活性化合物，在JAFC等农药化学领域的国际核心期刊发表论文80余篇，被Chem.Rev.等SCI期刊累计他引313次，获得7项授权中国发明专利，申请2项国际PCT专利和1项美国专利，获教育部自然科学一等奖和湖北省自然科学一等奖各1项（均排名第一）。主要学术兼职有中国化学会理事、教育部科技委学部委员、中国化学会化学生物学专业委员会委员、中国化学会有机化学学科委员会委员、中国化工学会农药专业委员会委、湖北省化学化工学会副理事长。

结论摘要：

本项目通过集成理论计算化学、有机合成化学与现代分子生物学技术，发展了一系列有效的分子设计策略，建立了基于活性小分子与作用靶标相互作用研究的农药生物合理设计创新研究体系，为解决农药分子的高效性、选择性和抗药性三个关键科学问题提供了有效的解决途径。发展了基于构象柔性度分析和药效团连接碎片虚拟筛选两种新的分子设计方法，指导设计出第一个活性达到皮摩尔级别的细胞色素bc1复合物Qo位点抑制剂和迄今为止活性最高的琥珀酸脱氢酶抑制剂。通过对设计得到的高活性Qo位点抑制剂进行进一步的活体筛选及田间药效试验，发明了一种新型的候选杀菌剂“苯噻菌酯”。该杀菌剂对霜霉病、白粉病、炭疽病、褐斑病、黑星病、黑痘病等多种大宗植物病害表现出优异的治疗和预防效果，并具有耐雨水冲淋、持效期较长、成本低、环境相容性好等特点。对所得到的琥珀酸脱氢酶抑制剂进行结构优化，创制出一种对水稻纹枯病具有卓越防效的杀菌先导Y13149。通过深入比较不同种属来源原卟啉原氧化酶（PPO）的氨基酸序列及晶体结构，发现了一个对抑制剂结合起关键作用的差异残基，而且不同种属PPO的抑制剂结合口袋大小具有明显差异。针对这些差异，成功设计合成了迄今为止在人体和烟草PPO之间选择性最高的新型抑制剂（选择性高达3500多倍）。通过对这些选择性抑制剂进行温室盆栽以及田间小区药效试验，发现了多个具有进一步研究价值的高活性化合物，并成功得到一个候选除草剂“苯噻三唑酮”。该化合物在2.5~6克/亩的剂量下对多种阔叶杂草和禾本科杂草均表现出广谱高效除草活性，但对玉米表现出高度安全性。构建了20种天然氨基酸侧链的碎片库，实现了任意两种氨基酸之间的突变，并将快速高精度的墒变计算引入到结合自由能的计算中，建立和发展了一种用于靶标抗性预测的新方法---计算突变扫描方法，该方法可以用于定性和定量预测因靶标突变而导致的抗药性，并有助于从热力学角度深入理解抗性发生的分子机制。该方法成功预测了3种PPO突变体对5种商品化除草剂的抗性，准确率达93.3%。率先开展了反抗性农药分子设计研究，得到了一类超高效反抗性除草先导Y11149，在16mg/亩的超低剂量下，对敏感性和抗性耳叶水苋均表现出优异防效。此外，还提出了类农药性的新规则，揭示了生长素诱导TIR1泛素连接酶底物识别的详细分子机理，提出赤霉素受体GID1识别底物的全新机制。