中文摘要：

克罗恩病是一种自身免疫性疾病，自噬平衡紊乱导致肠黏膜对正常菌群免疫耐受缺失可能是克罗恩病发病原因之一。目前对克罗恩病的机制探索集中于研究微观范围内的单核苷酸多态性，而从亚微观的角度研究DNA拷贝数的整体变异尚待开展。本项目基于前期工作中发现的CNTNAP3（9p13.1）DNA拷贝数增加可能参与克罗恩病的发病机制，立足于CNTNAP3（9p13.1）DNA拷贝数增加可能通过在肠道局部削弱正常自噬平衡的设想，通过初步分析编码CNTNAP3的DNA拷贝数变异-CNTNAP3表达改变-CASPR3和自噬相关基因的相互作用改变-自噬平衡破坏作用轴，探讨特异性的DNA拷贝数变异成为克罗恩病基因印迹诊断标志以及逆转编码CNTNAP3的DNA拷贝数变异作为克罗恩病治疗新策略的可能性。该项目从崭新的亚微观视角-DNA拷贝数变异切入自噬平衡紊乱这一克罗恩病发病的始动机制,为克罗恩病的诊治提供新的启迪。

结论摘要：

自噬现象普遍存在于细胞动态平衡与调控中。与自噬有关的基因突变及自噬紊乱对克罗恩病（Crohn’s disease, CD）具有重要的意义。NOD2–ATG16L1信号通路紊乱会导致自噬缺陷。自噬现象与肠道上皮细胞的程序性凋亡紧密相关，并与CD的发病机制有关。然而，其上游程序仍不清楚。本项目探究CNTNAP3拷贝数变异在CD相关自噬现象中的作用，力图分析CNTNAP3拷贝数能否对于自噬发生的上游信号产生影响。本研究最终发现CNTNAP3上调ATG5的表达，并且增强自噬现象。CNTNAP3加速细胞的程序性死亡，这对CD的发病具有重要意义。在CNTNAP3相关的细胞程序性死亡中，相比较于凋亡，程序性坏死或许是细胞死亡最主要的途径。与正常对照相比，ATG16L1基因在CD患者中表达更高。在一些CD患者中，ATG16L1基因与C反应蛋白呈线性关系。CNTNAP3可上调ATG16L1基因的表达并增加自噬小泡。但ATG16L1基因缺陷及减少自噬小体并不与CD的发生一致。本研究还确认了CNTNAP3的在克罗恩病患者中的表达增高，不是由于CNTNAP3基因序列的突变、移位等引起，其序列正常。CNTNAP3的在克罗恩病患者中的表达增高和DNA拷贝数增加相关。经过三年的工作，本研究团队完成了本研究的既定内容。在三年的研究期间，依托本基金的资助，团队成员发表SCI收录论著8篇，统计源核心期刊6篇。同时，依托本基金的支持培养了博士研究生2名。后续根据本研究的成果已经再投稿SCI收录杂志2篇，并且投稿2篇摘要至2014年美国消化病周。