中文摘要：

各种致病因素引起肾间质（肌）成纤维细胞活化增殖和功能加强是肾脏纤维化进展的关键和最终事件。我们近期研究表明HSP72可抑制EMT，延缓肾脏纤维化进程，但其能否直接抑制肾间质（肌）成纤维细胞的活化增殖和功能尚不清楚。我们初步实验发现HSP72能抑制成纤维细胞增殖，减少细胞外基质合成，并且HSP72与Stat3相互作用，阻抑Stat3活化。本项目拟应用高表达/基因敲除的鼠UUO模型，获得HSP72抑制肾间质（肌）成纤维细胞增殖的证据；上调/沉默肾间质成纤维细胞HSP72水平，研究其通过调控细胞周期抑制细胞增殖、细胞外基质合成和迁徙力的效应；构建野生型和变异型Stat3，探讨HSP72调控Stat3活化、核转位以及Stat3下游基因（CyclinD1、Survivin和Bcl-XL）启动子活性和调控元件的作用。阐明HSP72抑制成纤维细胞活化增殖和功能的分子机制，为临床防治肾脏纤维化提供新途径。

结论摘要：

大量肾脏成纤维细胞增殖是肾脏纤维化的基本病理改变。我们既往研究发现HSP72通过抑制肾小管上皮细胞凋亡和转分化（EMT），延缓大鼠梗阻性肾病肾脏纤维化的进程。但是，HSP72是否可直接抑制肾脏成纤维细胞的增殖，目前尚不清楚。在国家自然基金的资助下，本研究体外实验证明高表达HSP72能抑制肾脏成纤维细胞活化标志物，包括α-SMA、胶原I和胶原III的蛋白水平，通过DNA的合成和使细胞停滞于G0/G1期，抑制肾脏成纤维细胞的增殖。Stat3信号参与TGF-β1介导的成纤维细胞的活化增殖，p38和Akt信号通路的活化不调控成纤维细胞的活化增殖。HSP72可能通过抑制Stat3信号通路，降低cyclin D1的基因表达水平。肾脏UUO模型结果表明，与野生型小鼠细胞，HSP72基因敲除小鼠的肾脏Stat3磷酸化和成纤维细胞的增殖更明显。此外，病人肾脏成纤维细胞增殖和Stat3磷酸化的水平与纤维化的程度呈正相关。上述结果表明，HSP72通过抑制Stat3信号通路，直接阻抑肾脏成纤维细胞的活化增殖。上述结果已经整理文章，准备投稿。