中文摘要：

心肌肥厚、心衰常常伴发心律失常，特别是心衰时心源性猝死的发生率大大提高，揭示此心律失常发生的机制、开发有效抗心律失常药物是心血管领域研究的重要课题。实验表明，心肌肥厚及心衰发展过程中心肌细胞发生了电生理重构，最突出的变化是动作电位的延长。记录多种心肌肥厚、心衰实验动物模型及心衰的人心室细胞离子电流，普遍性的发现是多种K+电流的明显下调，外向性电流的减小致复极化过程延迟，可能是心肌肥厚及心衰时易发心律失常的主要原因。然而，迄今为止对心肌肥厚及心衰时K+电流下调的机制了解甚少。本课题利用膜片钳、共聚焦显微镜扫描结合分子生物学技术，探讨细胞内钙及其信号传导通路在心肌肥厚及心衰电生理重构中的作用，为阐明疾病的病理生理机制、开发抗新律失常药物提供理论依据。

结论摘要：

本课题在小鼠压力负荷性心肌肥厚、心衰模型上观察了不同病理时期左心室内、外膜下心肌动作电位、各种电压依赖性K+电流（包括Ito、Ik,slow及Iss）及ICa-L的变化，并评价了calcineurin信号通路在病理性电重构中的作用。结果表明，心肌肥厚的早期（2周）即出现动作电位延长，肥厚期外膜延长超过内膜，正常的跨壁复极梯度消失；而心衰期最突出的变化是内膜动作电位延长（约4倍），造成外、内膜下细胞复极离散度的增大。肥厚、心衰阶段均出现各种K+电流的下调，而Ito、Ik,slow在内、外膜显著的非同步下调，是心衰电异质性增加的主要原因。心衰期给予Calcineurin抑制剂CsA 可完全对抗Ik,slow和Iss的下调，部分逆转Ito的下降，从而显著对抗动作电位的延长，此作用内膜大于外膜，外、内膜的复极梯度恢复至正常。提示Calcineurin信号传导通路的高度激活是心衰时K+电流下调的重要机制，抑制此条通路可望成为心衰抗心律失常的靶点。