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中文摘要：
本项目运用药理学、化学、细胞生物学、分子生物学等方法和技术，在整体动物、细胞、分子水平对代表性PAs的致毒机理进行了深入的研究，构建了中药肝毒性研究和评价平台。阐明了PAs的致毒机理，首次证明PAs为复合型肝毒性物质，即通过直接的氧化应激和间接的胆汁淤积导致损伤。肝细胞线粒体凋亡信号通路、GSH抗氧化系统、胆汁酸调控网络、肝脏代谢酶系统等对PA的毒性具有重要的调控作用。明确了PAs的体内外代谢途径、鉴定了主要的代谢产物，明确了肝脏CYP 3A4和UGT1A4在其PAs代谢活化致毒和代谢解毒过程中发挥重要的作用。基于致毒机理研究，阐明了龙胆苦苷拮抗PAs的解毒机制主要是通过提高肝组织GSH含量，抑制PAs诱导的脂质过氧化损伤、抑制PAs诱导的氧应激相关JNK激酶的磷酸化激活；降低PAs诱导的血清总胆汁酸及疏水性(毒性)胆汁酸的升高；调控PAs诱导的血清芳香氨基酸的升高及支链氨基酸的降低，使支链氨基酸/芳香氨基酸的比值趋于正常及降低PAs生物利用度和加速代谢产物清除等作用拮抗PAs毒性。本项目研究方法和结果对其它有毒中药的安全性评价奠定了基础，具有重要的参考意义。
结论摘要：
英文主题词Hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids; toxicity; Chinese Herbal Medicine; Gentiopicroside; deintoxication
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