中文摘要：

牙周病与心血管疾病之间存在双向联系，具有高度相关的发病机制，其病理基础是局部炎症和高脂血症之间形成的恶性循环。目前对高脂血症影响牙周病病程的研究较少，其中的细胞机制和分子机制尚不清楚。基于我们预实验的前期研究成果，本研究拟在apo-E基因敲除小鼠（apo-E-/-）中建立高脂血症模型，以遗传背景相同的野生小鼠(apo-E+/+)为对照，监测其血液细胞因子及生化指标，并用骨组织学测量、microCT等方法评价高脂血症对实验性牙周炎严重程度及骨组织修复能力的影响。同时检测脂质氧化产物对诱导成骨分化的Wnt信号和Runx2-oxterix信号水平的影响，评价脂质氧化产物对成骨细胞分化的直接作用，并明确此作用的实现是否需要ERK或p38 MAPK信号通路的激活，以期从细胞和分子水平更好的了解高脂血症影响牙周疾病发生和发展的机理，为临床治疗牙周疾病及相关的系统性疾病提供新的理论依据。

结论摘要：

心血管疾病与骨丧失疾病息息相关，而高脂血症可能是这两种疾病共有的致病因子。然而，高脂血症在牙周病发生发展和骨再生过程中的作用尚不清楚。本项目原计划在高血脂模式小鼠ApoE-/-体内建立牙周炎模型，并观测高血脂对牙周炎进展和骨修复过程的影响。然而，经过预实验我们发现，实验性牙周炎建立后小鼠牙周破坏的个体差异较大，如需要获得有统计学意义的结果，则实验所需要的样本量巨大，以本项目目前资助的额度及实施本项目的时间条件计算，难以完全按原计划执行。考虑到对于口腔临床工作而言，牙周病发生发展过程中促进骨组织再生是牙周病治疗是否成功的关键所在，本项目组将体内实验原定的实验性牙周炎调整为非开放的下颌骨实验性骨缺损。我们将7周大的apoE-/-小鼠和apoE+/+小鼠均分别饲以高脂饮食和普通饮食。饲养6周后在小鼠下颌骨制备1.5mm直径的骨创区。术后8天和16天处死小鼠并进行组织学检测。我们发现高脂饮食喂养的apoE-/-小鼠的血脂远远高于正常饮食喂养的apoE-/-小鼠；而高脂饮食喂养的apoE+/+小鼠的血脂也高于正常饮食喂养的apoE+/+小鼠。micro-CT和硬组织切片骨组织学测量检查发现，与正常饮食喂养的ApoE-/-组相比，高脂饮食喂养的apoE-/-组的骨组织再生显著受到抑制；与正常饮食喂养的ApoE+/+组相比，高脂饮食喂养的apoE+/+组的骨组织再生也显著受抑。为研究血脂升高的情况下骨再生受抑制的分子生物学机制，我们用脂质氧化产物ox-PAPC刺激MC3T3-E1小鼠成骨细胞系。我们发现ox-PAPC通过阻断β-catenin的核转运抑制经典的Wnt信号通路，并进而抑制骨相关基因Runx2、ALP、osteocalcin的表达。进一步的研究表明， ox-PAPC可同时激活ERK and p38 MAPK信号通路，但是ox-PAPC对Wnt信号通路和成骨分化的抑制作用仅是由ERK信号通路的激活所介导的。结论高脂饮食所致的高脂血症可导致新骨形成和骨再生受抑制。脂质氧化产物可通过激活ERK途径抑制Wnt信号通路，并进而影响成骨细胞的分化。