中文摘要：

CCR5受体是HIV病毒进入靶细胞的关键途径之一，其抑制剂是目前抗HIV药物研究的重要方向。前期我们从抗痘病毒系列化合物中发现了新结构三环壬烷类化合物DMX-C07具有显著抗HIV-1活性，应用分子设计方法获得了1-(3-氨基丙基)-哌嗪类化合物DMX-B08，具有与上市药物Maraviroc相当的抗HIV活性，且水溶性好、细胞毒性低、合成容易。本项目拟在已有基础上，结合已报道的CCR5小分子抑制剂结构信息，构建一个能较好的覆盖链状酰胺类CCR5抑制剂化学空间的靶向集中组合库，并利用分子对接技术、ADMET性质预测技术对集中组合库进行富集；对富集后所得化合物进行有机合成并测定其抗HIV活性、细胞毒性、对HERG通道的抑制活性，对优选化合物进行初步药代动力学评价。本项目旨在发现结构新颖、抗病毒活性强、毒副作用小、药代动力学性质好的先导化合物，为开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础。

结论摘要：

本项目的研究目标是探索靶向集中组合库的设计方法，发现靶向 CCR5 受体的抗 HIV 先导化合物。通过本项目的实施，我们已经圆满完成目标，取得如下进展（1）利用业内领先的药物设计软件MedChem Studio，对已报道的CCR5抑制剂结构按照一定规则打成碎片分子，建立了R取代基数据库；根据化学反应原理，以1-(3-氨基丙基)-哌嗪为骨架，用R取代基数据库对结构中的其它取代基进行替换，得到集中组合库；通过基于CCR5结构的虚拟筛选技术，用Discovery studio软件中的对接模块对所设计集中组合库中的分子进行排序，剔除得分较低的化合物；然后用ADMET Preditor软件对初步优化后的集中组合库进行早期ADMET性质预测，将具有不利ADMET性质的化合物删去。该集中组合库的设计方法解决了连接碎片的类药性问题，也与近几年 CCR5 抑制剂研究领域中广泛采用的拼接策略有异曲同工之处。（2）新合成两个系列共计20个新型CCR5抑制剂，多个化合物具有强烈的抗HIV活性。其中化合物B07的抗HIV的半数抑制浓度为6.17nM，略低于目前处于I期临床研究阶段的TAK-220（IC50值为2.48 nM），但生物利用度显著优于TAK-220（大鼠模型，B0756%，TAK-220: 1.4%）。另外，B07对HERG只有较弱的抑制作用，其IC50值为1.82μM，与其抗病毒活性相比有三个数量级的差异。（3）首次发现B07等链状酰胺类CCR5抑制剂具有显著的杀精作用，其中B07的杀精半数有效浓度为1.5mg/mL，并且由于B07的良好水溶性，其作为杀微生物剂候选化合物已正式列入传染病的专项研究（2013-2015）。目前已完成B07的规模化制备工艺研究，获得B07马来酸盐3公斤，纯度高于99.5%。（4）针对CCR5抑制剂在应用中会出现病毒利用CXCR4的情况，我们对研究计划进行了微调，首次提出设计CCR5及CXCR4双功能小分子抑制剂思路，共合成了三个系列兼具两类抑制剂结构特征的化合物25个。活性测试结果显示四氢喹啉-苯并咪唑多胺类化合物具有较好的抗 HIV 活性(IC50<1 μM) 。目前为止，本工作发表标注该基金资助的SCI论文一篇，国内核心期刊论文 1 篇，申请国家发明专利一项，其他相关工作正在整理中。