中文摘要：

肝X受体（LXRs），属于核受体超家族，具有抗炎、抑制细胞凋亡及调节能量代谢的作用，可抑制糖异生关键酶的表达，抑制肝糖异生，限制肝糖原输出，提高肝糖利用率。促进GLUT4的基因转录，提高外周组织对葡萄糖的摄取。因此，LXRs有望成为治疗T2DM新的靶点。我们前期研究构建了心肌特异性表达LXRs的腺病毒载体，并发现过表达LXRs能抑制心肌细胞NF-κB活化及增加GLUT4表达。我们设想利用STZ大鼠模型，构建靶向LXRs腺病毒载体，转染到DCM心肌细胞后，测定心肌细胞GLUT4基因和炎症因子和凋亡相关蛋白的表达，测定DCM心肌细胞NF-κB活性和MAPK介导的通路激活，心肌间质纤维化和DCM心功能的变化。明确LXRs作为靶向治疗糖尿病心肌病的作用及分子机制，为DCM防治提供新的思路。并探讨LXRs在炎症通路抑制NF-κB的激活以及MAPK介导的信号通路参与调控DCM心肌细胞增殖和凋亡。

结论摘要：

研究表明LXRs激活后具有抗炎效应，可能通过以下途径(1)LXRs可能通过抑制NF-κB的激活来下调炎症因子的表达；(2)LXRs激动剂可能通过抑制转录因子AP-1的激活而发挥抗炎作用；(3) LXRs抑制由LPS刺激引起的促炎症因子表达可能是通过NOS来完成的；(4)LXRs激动剂可能通过影响其他炎症信号通路、转录因子或诱导抗炎介质产生而发挥抗炎效应。本课题主要进行了以下研究 1成功构建了LXRs过表达的慢病毒载体，并高效感染H9C2细胞。过表达LXRs能够抑制高糖诱导的心肌细胞的炎症反应，其中LXRα具有更显著的抗炎效应。过表达LXRs能够抑制NF-κB激活，并可能通过这种效应减轻心肌细胞的炎症反应；从而提示抑制NF-κB激活可能是LXRs减轻心肌细胞炎症反应的主要途径之一。 2高糖体外培养H9C2细胞可诱导其凋亡。过表达LXRs能够改善高糖诱导的H9C2细胞凋亡。过表达LXRs改善高糖诱导的H9C2细胞凋亡机制与抑制高糖诱导的NF-κB信号通路激活有关。 3 LXRs激动剂T0901317可改善高糖环境中H9C2细胞活性，抑制细胞凋亡，对细胞起到一定的保护作用；抑制LXRs后，对高糖环境中H9C2细胞损伤作用更明显，LXRs可通过线粒体途径调控高糖环境所致H9C2细胞凋亡。 4高糖可诱导H9C2心肌细胞发生炎症反应，姜黄素可以抑制高糖诱导的H9C2心肌细胞炎症反应。姜黄素能够上调LXRα表达，还可以抑制IRAK4、p-PP2Ac表达，活化PP2A负性调控TLR-NF-κB途径，减少NF-κB P65蛋白入核，进而抑制炎症因子（IL6、TNFα、MCP1）表达，并可能通过这种效应来减轻高糖诱导的H9C2心肌细胞炎症反应。从而提示LXRs、TLR-NF-κB信号通路及相关蛋白激酶和磷酸化酶之间的整合作用可能是姜黄素减轻高糖诱导的H9C2心肌细胞炎症反应的细胞分子机制。 5 在STZ大鼠模型中,T0901317介导的LXRs过表达通过抑制NF-kB信号通路改善心肌细胞炎症、凋亡及心肌纤维化，对糖尿病心肌病心肌细胞具有保护作用。