中文摘要：

STAT3是重要的抗肿瘤治疗药靶。课题组首次提出并建立了基于细胞内ROS生成的STAT3化学小分子抑制剂筛选与评价平台，发现了特异性抑制STAT3激活的化学小分子FAPM。我们发现FAPM显著抑制STAT3 Tyr705磷酸化，而对其上游JAK和Src激酶以及其他STAT分子抑制作用明显减弱，对其他肿瘤存活途径如MAPK和Akt信号分子没有影响。进一步研究表明FAPM剂量依赖性增加蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，特异性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶激活的过钒酸钠则能够逆转FAPM对STAT3磷酸化的抑制作用，这些结果提示蛋白酪氨酸磷酸酶在FAPM抑制STAT3激活中发挥重要作用。最后，FAPM选择性抑制STAT3介导的转录激活及其下游靶基因表达，并诱导STAT3组成性激活的肿瘤细胞系发生增殖抑制和细胞凋亡。构效关系分析β-甲氧基丙烯酸酯(BMOA)结构是FAPM抑制STAT3激活的主要活性基团。本项目为基于STAT3激活的肿瘤靶向治疗研究提供有价值的先导化合物或药靶。