中文摘要：

信号转导子和转录激活子家族(STAT) 3在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,越来越多的证据表明STAT3是重要的抗肿瘤治疗药靶。本研究发现了一个新的小分子化合物FAPM能够抑制白血病细胞增殖，诱导细胞周期G1期阻滞，显著下调cyclin D1的蛋白表达和mRNA水平表达。由于cyclin D1的转录表达受STAT3调控，我们发现FAPM显著抑制STAT3 Tyr705磷酸化，而对其上游JAK和Src激酶以及其他STAT分子抑制作用明显减弱，对其他肿瘤存活途径如MAPK和Akt信号分子没有影响。进一步研究表明FAPM剂量依赖性增加蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，特异性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶激活的过钒酸钠则能够逆转FAPM对STAT3磷酸化的抑制作用，这些结果提示蛋白酪氨酸磷酸酶在FAPM抑制STAT3激活中发挥重要作用。最后，FAPM选择性抑制STAT3介导的转录激活及其下游靶基因表达，并诱导STAT3组成性激活的肿瘤细胞系发生增殖抑制和细胞凋亡。因此，本项目的研究结果表明FAPM是一个新型的抑制STAT3激活的小分子化合物，并可能对STAT3组成性激活的肿瘤具有治疗潜力。