中文摘要：

采用天然膳食成分对肿瘤进行化学预防是目前研究热点之一。食管癌是我国多发疾病，研究发现MAPK通路的激活与食管癌的发生及发展密切相关，核糖体S6蛋白激酶2（ribosomal S6 kinase,RSK2）分子是ERK1/2的下游分子，活化后能够激活c-fos、Elk-1等转录分子，参与细胞增殖与分化的调控，是MAPK信号转导通路的重要中继点，也是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点。通过生物信息学手段结合计算机模拟发现天然膳食中的黄酮类物质异鼠李素和山柰酚是RSK2的抑制物，通过建立RSK2高表达的细胞系证实异鼠李素和山柰酚对高表达RSK2的细胞系有抑制生长和转化的作用。本研究拟通过激酶结合和抑制实验、食管癌EC9706细胞生长和转化实验、免疫组织化学及动物实验等方法研究异鼠李素和山柰酚抑制RSK2抗肿瘤的机制，筛选天然抗癌成分，为RSK2分子为靶向的食管癌化学预防和治疗提供科学依据。

结论摘要：

从茶叶，葡萄，苹果以及其他植物中提取的天然的黄酮类物质山柰酚具有抗肿瘤活性。然而其分子机制、山柰酚的靶向分子及其中的可能活性成分还不清楚。在本研究中，我们利用体内及体外试验蛋白下拉试验证实RSK2与山柰酚直接结合。体外激酶实验及ATP竞争实验证实山柰酚结合于RSK2 ATP结合区域并抑制RSK2激酶活性。不同剂量山奈酚预处理小鼠上皮细胞JB6 C41，再使用模拟太阳光处理, 山奈酚预处理对MEK, ERK, RSK等磷酸化水平无影响，但RSK2调控的转录因子，如CREB, ATF1, Histon H3磷酸化水平呈剂量依赖性被抑制。山奈酚呈剂量依赖性抑制由模拟太阳光处理诱导的SHK1无毛小鼠皮肤肿瘤的发生及肿瘤大小。总而言之，我们的实验结果证实山奈酚通过抑制RSK2激酶活性，可作为新型安全有效的皮肤癌的预防药物。