中文摘要：

Voriconazole是一种第二代三唑类抗真菌药，与目前的抗真菌药相比，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点。该药主要用于治疗严重的侵袭性真菌感染以及器官移植术抗真菌感染的预防性应用。但是，最近临床发现长期使用voriconazole与皮肤癌的发生可能有关联，然而这种关联还不十分确定，机制尚不清楚。其诱发的皮肤病变与因DNA修复的NER途径缺陷而导致的着色性干皮病相像。我们初步的研究结果表明voriconazole确有致瘤性，但其并不直接抑制NER途径。根据前期实验结果，我们将应用相应的细胞、分子生物学技术，以及转录组测序（RNA-seq），来详细研究voriconazole促进皮肤癌发生的分子机制。我们相信其致癌机制的研究对该药在临床中的合理应用有至关重要的意义，并为抑制这一严重的毒副作用提供有价值的理论依据。进一步的，我们也期望有可能发现皮肤癌发生的新通路。

结论摘要：

Voriconazole是一种第二代三唑类抗真菌药，与目前的抗真菌药相比，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点。该药主要用于治疗严重的侵袭性真菌感染以及器官移植术抗真菌感染的预防性应用。但是，最近临床发现长期使用voriconazole与皮肤癌的发生可能有关联，然而这种关联还不十分确定，机制尚不清楚。通过瘤移植实验我们证实voriconazole确有致瘤性。临床上，其诱发的皮肤病变与因DNA修复的NER途径缺陷而导致的着色性干皮病相像，但是短期药物处理并不影响NER野生型和缺陷型细胞对UV的敏感性；也不影响期外DNA合成，说明并不直接抑制NER途径；对同源重组修复也没有影响；但是会升高细胞内活性氧的水平。长期voriconazole孵育会轻微削弱细胞整体的DNA损伤修复能力。我们通过二代测序（RNA-Seq）比较了长期voriconazole孵育细胞与对照细胞转录组的差异。通过数据分析我们发现两组细胞基因表达模式非常相似，差异基因间的表达量相差较小。差异表达的基因中有些是和肿瘤高度相关的如ALDH3A1，KRT13，KRT15，KRT6C，TRPV6等，这从基因表达的角度说明voriconazole长期处理的确诱导细胞发生了转化。另外，有部分基因总体表达虽然没有差异，但是isoform的表达发生了较大变化。通过对voriconazole致瘤机制的研究，我们相信其对该药在临床中的合理应用有至关重要的意义，并为抑制这一严重的毒副作用提供有价值的理论依据。进一步的，我们也为发现皮肤癌发生的新通路提供了一定研究基础。