中文摘要：

硝酸甘油连续应用一段时间后会导致其扩张外周血管改善血流动力学效应和扩张冠状动脉改善心肌缺血作用减弱甚至消失，即产生耐受。我们以往工作表明硝酸甘油通过降低环鸟苷酸依赖的蛋白激酶（PKG）的蛋白水平导致耐受形成，但PKG蛋白水平降低的机制尚未阐明。基于以往工作和预实验结果，我们提出假说Akt被硝酸甘油持续应用激活后，通过FoxO1途径抑制了PKG的转录，从而降低PKG的蛋白水平。针对该假说，本项目拟研究①硝酸甘油持续作用是否通过调节PI3K与PTEN的活性从而激活Akt；②活化的Akt是否通过磷酸化FoxO1抑制了其对PKG的转录调控；③通过调控Akt信号通路能否改善耐受现象。我们拟利用离体血管，培养细胞和动物模型，结合功能测定、生化与分子生物学分析进行研究，期待为硝酸甘油耐受的形成机制提供新的认识。