中文摘要：

能否在青春前期能对患者的颌骨生长发育趋势作出准确的判断，对正畸矫治计划的制定具有重要意义。多项研究表明骨性错合畸形的发生与遗传因素有着密切的联系，而单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是人类可遗传的变异中最常见的一种形式。本研究拟使用SNP作为遗传标记物，检测候选基因序列，对骨性错合畸形病例进行分组，应用生物信息学方法，探究不同骨骼生长型之间SNP水平的差异。筛选与骨性错合畸形相关的SNP位点，为从分子生物学角度上预测颅面部生长发育提供了理论基础和新的研究思路。在对骨性错合畸形进行相关基因SNP位点检测的基础上，本项目选择RNAi基因沉默技术在ATDC5软骨细胞系屏蔽候选基因，同时结合稳定转染技术在人类软骨细胞系T/C-28a过表达候选基因。从正反两方面探讨候选基因在软骨内成骨过程中所起作用，为更深入理解遗传因素对颅颌面生长发育的作用提供理

结论摘要：

骨性Ⅲ类错牙合畸形在我国有较高的发病率，其不仅影响患者的面部美观，而且会严重影响患者的口腔功能，甚至心理健康。对该疾病的诊断、治疗和预后都非常困难但又十分重要。骨性Ⅲ类错牙合畸形有明显的区域分布特点和遗传倾向性，但经过学者们多年的研究和努力，至今尚未发现明确的骨性Ⅲ类错牙合畸形的致病基因，且目前对下颌骨生长模式以及骨性Ⅲ类错牙合畸形的形成机制等关键问题尚不明确。如果我们能找到该类畸形的突变基因，就可能从根本上了解此类畸形发生和发展的机制，为将来骨性Ⅲ类错牙合畸形的分子遗传学诊断以及治疗奠定坚实的基础。为此，本研究通过对骨性Ⅲ错牙合畸形进行形态学及遗传学分析，从而对上述科学问题进行深入的探讨与研究。本研究在临床上收集到一例骨性Ⅲ类错牙合畸形核心家系，共21人，其中患者有9人。首先参考以往研究结果，对该家系所有成员的染色体区域14q24.3-31.2进行微卫星标记扫描及连锁分析，结果显示该家系在上述区域与骨性Ⅲ类错牙合畸形的发生无连锁关系。之后使用全基因组重测序方法探索骨性Ⅲ类错牙合畸形家系致病基因。选择该家系两个患者进行全基因组重测序，通过序列比对、数据过滤和家系成员验证，找到位于ADAMTS1编码区的两个共单碱基突变与该家系疾病的发生呈现共分离，即这该基因是骨性Ⅲ类错牙合畸形可能的致病基因。本研究通过对230例散发骨性Ⅲ类错牙合畸形患者及195例Ⅰ类骨面型患者的ADAMTS1编码区内SNP位点进行分型检测，进而验证骨性Ⅲ类错牙合畸形的致病基因，及其在散发人群中的普遍性。结果显示ADAMTS1中两个标签SNP（rs229038，rs2738）与骨性Ⅲ类错牙合畸形的发生存密切相关。