中文摘要：

蛋白激酶BCR/ABL抑制剂是目前国际抗肿瘤药物研究的热点之一，虽然疗效较好，但仍存在毒副作用和耐药性等问题。多项研究表明BCR/ABL抑制剂和HDAC抑制剂具有很好的协同抗肿瘤效果。因此，开发BCR/ABL-HDAC双靶点抑制剂有望成为新一代抗肿瘤药物。本项目拟在申请者前期工作的基础上，充分考虑两类靶点抑制剂的结构特征，通过分子融合作用原理，构建双靶标分子。初步药理结果显示，其具有良好的抑制ABL和选择性抑制第I类HDAC的活性。本项目将在此设计思路的基础上，结合理性药物设计和计算机辅助药物设计方法，设计结构新颖的目标分子，并在虚拟筛选及初步类药性评价的基础上进行化学合成，同时，分别从细胞和分子水平上评价目标化合物对ABL，HDAC1和肿瘤细胞增殖活性的影响，并进行构效关系研究，从而进一步优化结构。为最终获得具有自主知识产权的抗肿瘤候选药物打下坚实的基础。