中文摘要：

以20S蛋白酶体为靶点，依据前一个基金工作中发展的alfa-氨基硼酸酯的方便合成法，及发现的活性显著的3个肽硼酸类化合物（Ysy-01A，Ysy-02A和hlq-C03）和计算机模拟筛选发现的拟肽硼酸类化合物（hlq-S05）的结构，设计合成N-端为各种杂环取代的三肽硼酸（I），N-端为各种杂环取代的二肽和三肽脯氨硼酸（II）和氨基二硫代甲酸插入的拟肽硼酸（III）三类化合物;在酶和细胞两个水平上评价其活性，总结其构效关系，发现活性更好、选择性更强的新型肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，开辟肽硼酸类蛋白酶体抑制剂研究的新方向。同时，对已发现的3个体外活性显著的肽硼酸类化合物（Ysy-01A，Ysy-02A和hlq-C03）进行体内抗肿瘤活性评价、药代动力学、急性毒性和作用机制等研究，以期发现具有潜在开发价值的化合物。

结论摘要：

20S蛋白酶体是当前抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。肽硼酸是一类重要的蛋白酶体抑制剂，目前已有 2个新药被批准上市。但是，临床应用中存在代谢稳定性差、毒副作用大、易产生耐药性和对实体瘤效果差等缺点。针对肽硼酸类蛋白酶体抑制剂存在的问题，基于已有的工作基础，本课题主要完成了三项工作1）脲拟肽类蛋白酶体抑制剂—HLQ-U74 的发现，为提高肽硼酸类蛋白酶体抑制剂的代谢稳定性，通过用脲片段替代酰胺片段的策略，设计并合成了两类37个结构新颖的脲拟肽硼酸类化合物，评价了它们对蛋白酶体和不同肿瘤细胞生长的抑制活性，发现3个化合物对12种肿瘤细胞中的10种均有非常好的抑制活性（IC50 < 100 nM）；选择化合物HLQ-U74，在肝癌和胃癌模型上进行了体内抗肿瘤活性评价及初步药代动力学评价，发现其活性与上市药硼替佐米和候选药YSY-01A相当，其代谢稳定性明显增强，目前正在进行全面的成药性评价。2）肽脯氨酸硼酸类蛋白酶体抑制剂的设计与合成，针对当前硼酸类蛋白酶体抑制剂羧基端缺少优化的状况，用激酶抑制剂中常见的脯氨酸硼酸基团替代肽硼酸类蛋白酶体抑制剂中的亮氨酸硼酸基团，设计合成了24个三肽脯氨酸硼酸（酯）类化合物，发现多个化合物对蛋白酶体的抑制活性及对蛋白酶体三个亚基的选择性均优于对照药硼替佐米；对化合物C20的体外抗肿瘤谱研究发现，C20具有非常好的选择性，对肿瘤HL-60和MGC803的IC50 < 1 nM。这一研究结果为新型肽硼酸类蛋白酶体抑制剂的设计提供了新思路。3）蛋白酶体抑制剂候选药物—YSY-01A的成药性研究，通过对前期发现的3个体外活性显著的三肽硼酸类化合物进行初步的成药性评价，选择YSY-01A进行了深入的成药性研究，获得了国家科技重大专项“重大新药创制”—“抗肿瘤候选药物YSY-01A的研究”项目的资助，并圆满完成。结果表明YSY-01A的抗肿瘤作用与硼替佐米相当，但毒副作用明显降低，成药性良好，是一个优秀的候选药物。此外，还进行了YSY-01A的作用机制研究和相关合成方法学研究。基于以上研究结果，我们申请中国发明专利2项，获得2项中国发明专利授权；候选药物YSY-01A已与新药研发公司签订合作研发协议，目前正在进行临床前研究；已发表研究论文12篇，培养博士研究生2名，硕士研究生5名。