中文摘要：

神经管畸形(NTD)是一类致死致残性出生缺陷。本项目采用病例对照研究方法，结合多环芳烃（PAH）生物标志物，力图揭示母亲PAH暴露、PAH代谢酶基因多态性以及PAH-基因交互作用与胎儿NTD发生危险性之间的关系。病例为孕中期产前B超筛查发现并经随访证实的NTD患儿，对照为B超筛查正常并经随访证实无结构缺陷的新生儿。在孕中期B超筛查时，对疑似病例及健康对照采集母亲静脉血6ml，同时收集母亲的一般信息及怀孕前后的暴露信息。胎儿分娩或终止妊娠时，采集脐带血6ml或15cm长含血脐带。根据妊娠结局核实结果最终确定研究对象。测定母亲血浆PAH水平、母亲细胞色素P450-1A1和谷胱甘肽转硫酶M1基因多态性(160对)及胎儿脐带血PAH-DNA加合物水平(50对)。比较病例组和对照组之间PAH暴露的生物标志物水平及基因型，分析母亲和胎儿PAH暴露以及母亲基因多态性与NTD发生危险性之间的关系。

结论摘要：

目的揭示母亲多环芳烃(PAH)暴露、PAH代谢酶基因多态性以及PAH-基因交互作用与胎儿神经管(NTD)发生危险性之间的关系。　　方法采用病例对照研究方法。病例为NTD患儿，对照为无结构缺陷的新生儿。采集母亲静脉血标本，收集母亲的一般信息及围受孕期暴露信息。胎儿分娩或终止妊娠时采集脐带血或含血脐带组织。采用GC-MS测定母亲血清PAH水平，检测母亲P450-1A1和谷胱甘肽转硫酶M1等基因的多态性，采用32P后标记方法检测胎儿脐带血/脐带组织PAH-DNA加合物水平。比较病例组和对照组之间PAH暴露的生物标志物水平及基因型，分析母亲和胎儿PAH暴露以及母亲基因多态性与NTD发生危险性之间的关系。　　结果1）NTD病例母亲血清14种PAH总水平的中位数为4074.9ng/g脂肪，健康对照母亲为2467.0ng/g脂肪，差异具有统计学意义；NTD三个亚型的PAH水平均高于对照组。2）未发现I相代谢酶基因AHR和CYP的12个多态性位点与NTD风险存在关联，不过母亲CYP1B1 rs2855658 GG与母亲围受孕期室内燃煤暴露存在交互作用与低暴露相比，中、高水平暴露的相对危险度(OR)分别为3.01(1.58-5.71)和8.05(3.80-17.06)。携带GG基因型母亲，与胎盘组织内低PAH水平相比，高PAH水平生育NTD患儿的风险增加14倍以上(OR=15.66, 3.28-74.73)。3）5个II相代谢酶基因的12个多态性位点中，SULT1A1 rs9282861 GG基因型与GA基因型相比，增加NTD风险(OR=2.12, 1.49–3.00)；并且，该基因型与母亲围受孕期室内燃煤空气污染暴露存在相加尺度的交互作用与携带GA基因型且低暴露相比，GG基因型且高暴露的风险增加7倍以上(OR=8.37, 3.63–19.28)。4）NTD病例组脐带组织PAH-DNA加合物水平(24.6/106核苷酸)高于健康对照组(15.3/106核苷酸)，差异具有统计学意义；并且，加合物水平与NTD风险之间存在剂量-反应关系。以最低三分位作为参照，第二、第三分位的NTD风险分别为1.17(0.28–3.59)和3.26(1.17–9.04)。　　结论母亲PAH暴露增加胎儿NTD风险；母亲的某些I相和II相代谢酶基因多态性与母亲环境PAH暴露存在交互作用。