中文摘要：

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，三苯氧胺（TAM）是治疗雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的标准内分泌首选治疗药物，但TAM的耐药一直是临床急待解决的难题。拉帕替尼（Lapatinib）是一种新型的分子靶向性药物，通过抑制EerbB1和EerbB2酪氨酸激酶活性治疗乳腺癌。临床研究发现拉帕替尼还可逆转乳腺癌对TAM的耐药，但具体分子机制不明。我们前期研究中发现ER-α36的高表达与乳腺癌TAM耐药密切相关，而拉帕替尼可影响ER-α36的表达。因此，本课题拟在此基础上继续深入研究，进一步明确ER-α36在乳腺癌TAM耐药中的地位；同时，探讨拉帕替尼逆转乳腺癌TAM耐药的相关分子机制，尤其是ER-α36在此过程中的作用。本研究将为拉帕替尼的临床应用提供有益的信息，为乳腺癌内分泌治疗及靶向治疗提供新的理论依据。

结论摘要：

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，拉帕替尼（Lapatinib）是一全新的靶向药物，关于Lapatinib逆转TAM治疗耐药的具体分子机制目前仍在探索研究之中。 ER-α36是一个全新的ER-α的同源异构体。前期试验研究发现，ER-α36高表达可能是雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者三苯氧胺(TAM)治疗耐药的相关指标。ER和EGFR/HER2之间的信号转导通路存在着交叉应答，结合课题组前期试验推断，抑制ER-α36的高表达可能是Lapatinib逆转乳腺癌TAM耐药的分子机制之一。本课题研究发现 Lapatinib能显著抑制乳腺癌细胞增殖，增敏4OH-tamoxifen对MCF-7/ER36细胞增殖抑制作用，通过诱导细胞凋亡增敏4OH-tamoxifen对MCF-7/ER36细胞抗肿瘤作用、逆转4OH-tamoxifen耐药，联合4OH-tamoxifen协同调控细胞周期，Lapatinib联合4OH-tamoxifen下调Akt-mTOR信号通路的关键蛋白表达。上述研究结果显示Lapatinib主要通过下调Akt-mTOR-S6K1/4EBP1信号通路Akt T308位点及S6K1的磷酸化水平发挥增敏、逆转MCF-7/ER36对4OHT耐药的作用。本项目明确了乳腺癌靶向药物Lapatinib对逆转ER阳性乳腺癌患者TAM耐药的分子机制，对这一机制的明确，可以进一步明确乳腺癌内分泌治疗特别是三苯氧胺（TAM）耐药的 治疗靶点，给乳腺癌内分泌治疗临床提供新的理论依据和治疗选择。之后可以根据这一项目结果进行更深入有意义的研究。项目执行顺利，项目分工合理，经费使用合理，得出预期的科学实验结果，基本完成了项目预期目标。发表相关论文4篇，均被SCI收录，培养硕士研究生三名。