中文摘要：

肾间质纤维化（TIF）是各种慢性肾脏病发展至终末期肾病的共同途径，细胞外基质（ECM）沉积是其重要特征。TGF-β1活化Rac1可促进小管上皮细胞合成ECM，但TGF-β1活化Rac1的机制尚不明。申请者前期工作发现TGF-β1以时间依赖模式上调具活化Rac1功能的Elmo1的表达，过表达Elmo1增强TGF-β1对Rac1的活化及ECM的合成，提示TGF-β1-Elmo1-Rac1途径参与调控ECM沉积。为证实上述假说，本项目拟1）探讨TGF-β1调控Elmo1表达的机制；2）利用Elmo1或Rac1 siRNA，证实Elmo1-Rac1途径参与TGF-β1诱导的ECM的合成；3）构建Elmo1磷酸化位点的突变体，阐明TGF-β1通过促进Elmo1的磷酸化解除其自身抑制，从而活化Rac1。4）利用Elmo1敲基因鼠，进一步证实Elmo1在TIF中的作用，从而为防治慢性肾脏病提供新靶标。