中文摘要：

拷贝数变异（CNV）是一类近年新发现的基因组变异，可以由多种突变机理产生，表现为缺失、重复等类型。CNV和人类疾病密切相关。致病CNV的发现，可以促进对疾病中未知遗传因素的认识，指导疾病的分子诊断和治疗。但是，现阶段缺少高效且经济的致病CNV发现手段。"CNV在基因组上的分布规律和对人体生理功能的影响"这一关键问题没得到解答。先前的研究显示，基因组重复序列间的非等位同源重组（NAHR）是CNV产生的重要机理。本研究拟以NAHR机理为指导，进行CNV的基因组分析和群体遗传分析，发现由疾病等原因造成的功能性CNV的分布异常，为后续的CNV致病研究奠定基础。本项目将以男性不育为模型，从发现的功能性CNV候选位点中筛选精子发生相关位点，例如前期工作中发现的基因组10p13区的CNV，探讨CNV对基因结构和功能的影响及在疾病中的作用。本项目将为人类疾病中致病CNV的发现和研究提供新的思路和研究范式。

结论摘要：

拷贝数变异（CNV）是由基因组重排导致，表现为缺失、重复等类型。CNV可以由多种突变机理产生，并和人类疾病密切相关。先前的研究显示，基因组重复序列间的非等位同源重组（NAHR）是CNV 产生的重要机理。本研究以NAHR机理为指导，进行CNV的基因组分析和群体遗传分析，发现由疾病等原因造成的功能性CNV 的分布异常。本项目主要以男性不育症为研究模型，从发现的功能性CNV候选位点中筛选精子发生相关位点，探讨CNV在疾病中的作用。通过本项目研究，我们发现（1）人类Y染色体AZFc区产生部分缺失后还会发生后续的部分重复，并增加精子发生障碍的风险；（2）人类常染色体MEIG1基因的重复较为常见，提示缺失型CNV受到自然选择，并且这一选择压力可能与生育力相关；（3）合作开发了一种针对CNV的定点检测技术AccuCopy，它具有灵敏度高、重复性好、操作简便快速等特点；（4）提出了一种基于人类群体的遗传数据来对整个基因组上的拷贝数变异突变率进行近似估计的统计方法，并开发了一种新的CNV突变率计算工具软件（CNVMut），是国际上首次在全基因组水平上对CNV突变率进行估计和位点间比较分析，并确认了CNV突变热点的存在，发现了CNV热点产生的NAHR遗传机理；（5）研究了人类基因组上一类先前被忽视的序列结构self-chain，发现离self-chain配对结构越近，CNV的断点发生频率越高，揭示了self-chain序列在基因组CNV突变发生中的重要作用；（6）由NAHR机理产生的PTLS重复中存在更多的染色体间重组，然而由NHEJ及复制机理产生的PTLS重复中，更多的是染色体内重排，揭示了CNV重排模式与其突变机理间有着密切的联系。上述围绕CNV突变机理的研究成果可用于指导男性不育等人类疾病中遗传致病因素的发现和鉴定。相关研究发表SCI论文7篇。作为“男性不育发病机理和诊疗新方法”成果之一，于2013年获得上海市科技进步奖二等奖（第四完成人）。培养博士研究生一名。