中文摘要：

老年性勃起功能障碍（ED）患者人群不断增大且发病机制复杂，目前5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5I）及雄激素补充治疗效果不理想。沉默信息调节因子2相关酶1（Sirtuin1, SIRT1）是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶。研究证实SIRT1与衰老过程中许多病理改变发生相关，具有保护内皮功能、减轻神经损伤、抗炎抗氧化、抗凋亡等多方面作用，推测其在老年性ED的发生中具有重要意义。本项目拟研究衰老过程中大鼠阴茎海绵体SIRT1表达及活性变化，并通过给予SIRT1激动剂白藜芦醇、抑制剂尼克酰胺及SIRT1腺病毒转染内皮祖细胞处理老年性ED大鼠，对衰老过程中SIRT1表达变化与ED发病的关系进行研究，了解SIRT1在老年性ED中的作用及机制，探索衰老与ED的关系及SIRT1腺病毒转染内皮祖细胞移植治疗老年性ED的方法。

结论摘要：

衰老是勃起功能障碍发病的重要危险因子，老年性勃起功能障碍病因复杂。现有的治疗存在局限性。我们希望通过对抗衰老蛋白SIRT1的研究，找到治疗老年性勃起功能障碍的新思路。本课题研究发现在衰老过程中，NO/cGMP通路、氧化应激及凋亡因子表达变化，结合勃起功能及阴茎组织结构改变，说明老年性ED的病因包括内皮功能障碍、氧化应激及凋亡有关。SIRT1作为一种抗衰老蛋白，既往研究已证实其具有调控NO/cGMP通路，降低氧化应激及凋亡的功能。我们的研究更证实衰老过程中SIRT1表达变化与勃起功能改变相关。由此推测SIRT1参与老年性ED的发生，并产生重要作用。通过SIRT1激动剂和抑制剂在体实验证实SIRT1在老年性ED中存在重要作用，激活SIRT1可延缓老年性ED的进展。PDE5抑制剂通过抑制PDE5活性，减少cGMP降解，改善勃起功能；而激活SIRT1可通过增加内皮细胞释放NO，增加cGMP含量，改善勃起功能，两者存在协同作用。另外，激活SIRT1还可通过P53途径、FOXO3a途径减少凋亡，对抗氧化应激损伤，保护阴茎海绵体组织，延缓老年性ED的进展，说明SIRT1可作为老年性ED治疗的新的靶点。近来干细胞治疗广泛应用于勃起功能障碍的研究，而EPCs更是发现与SIRT1有相互联系。我们将BM-EPCs应用于老年性ED阴茎海绵体移植治疗，发现BM-EPCs可定植于阴茎海绵体，其在阴茎海绵体的数量随着时间的推移逐渐减少。并且BM-EPCs可通过向内皮细胞分化、分泌VEGF、抵抗氧化应激等途径，改善勃起功能。SIRT1基因腺病毒转染可促进EPCs向内皮细胞分化，提高VEGF分泌，增强EPCs移植治疗效果。说明EPCs是一种治疗老年性ED的有效种子细胞，其高表达SIRT1可通过多种途径增强疗效。