中文摘要：

NAD依赖的去乙酰化酶SIRT3是影响糖尿病肾病系膜细胞肥大的关键环节之一。我们前期研究证实，增加SIRT3活性，可以纠正高糖所致的系膜细胞肥大，但信号通路与具体机制尚不清楚。本研究通过细胞实验、动物模型以及糖尿病肾活检肾脏病理等研究，采用基因转染与RNA干扰技术等，证实SIRT3导致系膜细胞肥大主要通过mTOR介导，明确与PI3K/Akt、AMPK及ERK等信号通路的关系，阐明促进细胞周期蛋白抑制物表达的机制。证实SIRT3调控蛋白质翻译是导致细胞体积增大的重要原因；利用激光微分离结合定量PCR等方法，证实SIRT3功能减退能上调ILK促细胞外基质分泌；采用激光共聚焦与FRAP技术明确SIRT3调控Cx43，解析SIRT3影响细胞间通讯是引起细胞肥大的重要原因；明确SIRT3成为糖尿病肾病早期预警指标的可能性。通过解析SIRT3调控肾小球系膜细胞肥大的机制，为糖尿病肾病防治提供新的靶标。

结论摘要：

本课题主要是针对mTOR信号通路调控糖尿病肾病细胞肥大的分子机制。本课题的研究内容主要分两部分糖尿病肾病早期调控系膜细胞肥大的信号通路研究与具体机制；阻断mTOR活化在逆转肾小球系膜细胞肥大中的作用。我们的研究发现，雷帕霉素（mTOR抑制剂）可以抑制高糖状态下系膜细胞的增生、肥大及细胞外基质的合成，且呈剂量依赖性，故该药物有望用于糖尿病肾病的防治；此外，1,25(OH)2D3也可以通过mTOR通路在早期逆转高糖对于细胞增殖的作用，为早期治疗糖尿病肾病提供一个新的治疗靶点。再者，我们首次对中国人2型糖尿病肾病合并非糖尿病肾病患者的流行病学调查，发现在中国，2型糖尿病肾病合并非糖尿病肾病的患者大约占到了行肾活检穿刺术总人数的8%，而最常见的病理类型是糖尿病肾病合并IgA肾病；另外，糖尿病合并非糖尿病肾病患者临床表现青年组以慢性肾炎为主，中年组表现多样化，老年组以肾病综合征和慢性肾衰竭为主；病理类型改变青年组和中年组以IgA肾病为主，老年组以膜性肾病为主。我们还进一步观察到了，糖尿病肾病患者肾组织血管紧张素受体表达与肾脏病理改变存在一定的相关性，为深入了解RAS在DN病理损伤过程的作用提供了依据；另外，尽管糖尿病性视网膜病变常被提示DN，但少部分DN不存在视网膜病变的情况也应被重视。