微炎症状态下mTOR通路激活致SREBP-2活化异常脂代谢紊乱介导靶器官损害进展的潜在新机制-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

位置：立项数据库 > 立项详情页

微炎症状态下mTOR通路激活致SREBP-2活化异常脂代谢紊乱介导靶器官损害进展的潜在新机制

项目名称：微炎症状态下mTOR通路激活致SREBP-2活化异常脂代谢紊乱介导靶器官损害进展的潜在新机制
项目类别：面上项目
批准号：81170792
申请代码：H0719
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2012-01-01-2015-12-31

项目负责人：马坤岭
负责人职称：副教授
依托单位：东南大学
批准年度：2011

中文摘要：

炎症在加速脂代谢紊乱(LD)介导的动脉粥样硬化(AS)、非酒精性脂肪性肝病等进展中扮演重要作用，如何阐明其作用机制并加以阻断，是临床工作中面临的巨大挑战。我们前期工作证实，炎症可通过活化核转录因子- - 固醇调节元件结合蛋白-2(SREBP-2),上调低密度脂蛋白受体(LDLR)及羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)的表达，增加胞内脂质摄入及内源性胆固醇的生成，破坏细胞胆固醇稳态，但该作用可被雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂阻断。因此，本研究拟通过制备AS微炎症模型，应用细胞培养模型等手段，从整体、细胞、分子水平观察炎症对mTOR通路激活的影响，以及mTOR激活在诱导活性SREBP-2表达失调、促进泡沫细胞形成中的作用。并进一步观察mTOR下游细胞周期蛋白Rb磷酸化激活对SREBP-2的分子调控作用，以期阐明微炎症状态下LD介导靶器官损害的作用机制，从而为临床创新抗炎、抗脂治疗策略提供新思路。

中文主题词：脂代谢紊乱；炎症；雷帕霉素靶蛋白；胆固醇稳态；靶器官损害

英文摘要：

lipid disorder；inflammation；mTOR；cholesterol homeostasis；target organ injury

英文主题词： lipid disorder；inflammation；mTOR；cholesterol homeostasis；target organ injury

结论摘要：

炎症在加速脂代谢紊乱介导的动脉粥样硬化（AS）、非酒精性脂肪性肝病等进展中扮演重要作用。前期研究证实，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可阻断炎症对低密度脂蛋白受体（LDLr）负反馈通路的破坏作用，减少细胞内胆固醇的摄取，然而其具体机制尚不清楚。本研究通过体内、外实验证实，炎症状态下mTORC1磷酸化激活的细胞周期蛋白Rb，可能通过显著增加细胞内活性SREBP-2在细胞周期S期的表达，启动LDLr的基因转录，从而破坏LDLr负反馈调节；此外，炎症致mTORC1通路激活参与PCSK9表达异常，减弱PCSK9对LDLr的降解作用，导致细胞内胆固醇沉积增加，最终促进AS及肝脏损伤。因此，本研究阐明了炎症状态下mTORC1激活在转录及转录后水平破坏LDLr调节，加速脂质紊乱介导的血管及肝脏的损伤。这一研究发现揭示了脂质沉积及泡沫细胞形成的新机制，及脂代谢紊乱引起靶器官损伤的共同致病机制，为临床应用mTORC1抑制剂治疗AS等器官损害的发生，提供了新的理论依据。

成果综合统计