中文摘要：

我们首次从天麻中发现有明显镇静催眠作用的微量成分N6-(对羟基苄基)腺苷，合成该化合物并通过结构修饰获得了48个N6-取代-腺苷衍生物，通过动物水平的活性测试确定了该类化合物特异性结构和镇静催眠作用之间的关系，并优化获得一个强活性的新结构化合物B2，同时发现这类化合物与腺苷A1、A2A受体有亲和力。由此推测N6-取代-腺苷衍生物的镇静催眠作用与其对腺苷受体的作用有相关性。本项目拟建立稳定表达人A1、A2A腺苷受体的细胞株，用放射性配基竞争结合实验继续检测该类化合物与腺苷受体的亲和力和内在活性，综合这类化合物的镇静催眠作用和对腺苷受体作用的研究结果，明确两者之间的关系，优选出代表性化合物。选用合适的选择性腺苷受体拮抗剂在整体动物水平以行为学和睡眠脑电图为监测指标，反向验证腺苷A1、A2A受体分别在代表性化合物发挥镇静催眠作用中的必要性，为今后研制以腺苷受体为靶点的新型镇静催眠药提供理论基础。

结论摘要：

本课题按计划顺利地完成研究任务。前期我们从天麻中发现有明显镇静催眠作用的微量成分N6-(对羟基苄基)腺苷，通过结构修饰合成了150多个N6-取代-腺苷衍生物，通过动物水平的活性测试确定了该类化合物特异性结构和镇静催眠作用之间的关系，获得数个强活性的新结构化合物，同时发现这类化合物与腺苷A1、A2A 受体有亲和力。在此基础上本课题建立了稳定表达人A1、A2A 腺苷受体的细胞株，用放射性配基竞争结合实验检测了该类化合物与腺苷受体的亲和力和内在活性，综合这类化合物的镇静催眠作用和对腺苷受体作用的研究结果，明确两者之间的关系，优选出NHBA、B2和YZG-331等代表性化合物进行了一系列深入研究。灌胃给YZG-331（5mg/kg）能显著延长小鼠睡眠时间达70%；侧脑室给YZG-331（20μg/只）有明显的中枢镇静催眠作用。脑电分析显示其能显著增加非快动眼睡眠、不影响快动眼睡眠、药效持续时间适度、肌松作用轻、连续4周给药未发现成瘾性，明显优于阳性药安定和唑吡坦。YZG-331对腺苷A1和A2A受体有较强亲和力。以行为学和睡眠脑电图为监测指标，验证了腺苷A1、A2A受体分别在YZG331发挥镇静催眠作用中的必要性。该项目获十二五“重大新药创制”科技重大专项立项（2012ZX09103101-001）。相关研究结果发表研究论文7篇，均为以通讯作者；其中SCI期刊论文2篇，在国内核心期刊发表论著4篇，中文综述1篇。申请1项PCT和1项中国发明专利。培养毕业博士2名、硕士3名。