中文摘要：

高原心脏病肺动脉高压形成是由于高原低压低氧引起肺血管痉挛、收缩，肺血管平滑肌细胞粘附、增殖、迁移甚至发生血管重构，肺动脉壁增厚压力持续增高，从而导致右心室肥厚，右心功能不全甚至右心衰竭。骨桥蛋白是一种分泌型糖基化磷蛋白（OPN），在心血管特别是血管重塑过程中起重要调节作用，在正常血管平滑肌细胞和心肌中不表达。本研究从组织和细胞水平探讨⑴OPN在高原肺动脉高压形成中的作用；⑵OPN在低压低氧环境下引起肺血管重建的信号转导通路。研究思路OPN和integrin3结合→激活FAK→①Ras-MAPK通路？②PI-3K通路？③JAK/STAT通路？引起肺动脉血管平滑肌细胞黏附、迁移和增殖→肺动脉高压形成。本研究的意义为揭示高原性心脏病的发生机制提供依据。为高原心脏病肺动脉高压的预防和治疗提供新的理论依据。

结论摘要：

缺氧性肺动脉高压是高原心脏病早期的表现之一，其主要病理变化是肺动脉平滑肌细胞由收缩表型转变为合成表型，并出现增生、肥厚，中膜增厚，外膜成纤维细胞增多；非肌型微血管肌化；细胞外基质增多，导致肺血管壁增厚、管腔缩小、血管顺应性降低、肺动脉痉挛、结构重塑，使肺循环压力增高，最终发生HPH。骨桥蛋白 (osteopontin,OPN )是一种分泌型糖基化磷蛋白，是血管平滑肌由收缩表型向合成表型转化的标志基因，在血管重塑过程中起重要调节作用。OPN可通过其 RGD序列与细胞表面整合素受体、细胞骨架蛋白三者结合，在黏着斑处激活黏着斑激酶(FAK)，FAK激活后的信号转导有四条通路①通过OPN蛋白的 Tyr397磷酸化后与scr结合 ,再通过复杂的信号传递激活Ras蛋白-丝裂原活化蛋白激酶(MARK)途径；②FAK的 Tyr925磷酸化为 Grb2提供结合位点，再和 sos 结合进入 Ras 途径；③磷脂酰肌醇-3激酶( PI-3K)通路；④FAK-STAT1通路。本课题主要研究⑴在对照组和低压、低氧环境下培养动物后，检测肺动脉、肺组织中OPNmRNA及蛋白表达情况。⑵SiRNA干扰OPN后低压低氧和对照组OPN、P38、PI3K、STAT1、FAK、RAS表达情况，探讨低压、低氧情况下OPN调节血管功能的可能信号转导通路。主要结果⑴低压低氧各组（1、7、14、21天）动物肺动脉压均高于常氧组；低压低氧14 d、21d组动物右心室肥厚指数均高于常氧组；低压低氧各组动物肺组织中OPNmRNA、OPN蛋白表达水平均较常氧组增高。因此，低压低氧刺激可引起SD大鼠肺动脉压增高和右心室肥厚，并可促进大鼠肺组织OPN表达增高，OPN的表达增加可促进肺动脉高压的形成。 ⑵在低压低氧环境中,大鼠血清bFGF的表达明显上调，VEGF的表达急性缺氧时明显升高随后有下降趋势，VEGF变化与急性缺氧的调控有关。低压低氧可导致肺动脉内皮细胞核染色质聚集，出现空泡，脱落；平滑肌细胞可出现核染色质聚集或者边集，胞浆内出现空泡，线粒体肿胀，粗面内质网扩张。 ⑶3%O2培养PHSMC可致OPN、P38、FAK蛋白表达量增加，SiRNA干扰OPN的表达可使FAK的表达量降低。本研究揭示出OPN参与高原心脏病肺动脉压的形成，其作用机制与FAK通路有关，其为防治高原心脏病肺动脉高压的形成提供了新的靶点。