中文摘要：

尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）系统（uPAS） 是近年来发现的癌症治疗靶点。这一系统包括uPA、uPA受体（uPAR）及两种内源性uPA特异性抑制剂（PAI-I和PAI-2）。其中uPA是纤溶系统中的关键酶，根据已有的研究结果和大量文献报道，选择性uPA抑制剂可以显著抑制肿瘤的生长和转移灶的发生，改善高转移性肿瘤的预后及延长肿瘤病人存活期，具有光明的开发前景和极高的社会经济价值。本课题拟以uPA为靶点，分析和总结已有的选择性抑制剂的构效关系，结合计算机辅助药物设计的方法和生物信息学资源，基于uPA的结构提出新的药效团模型，设计全新药物先导物，采用拟肽、生物电子等排基团替换、模板组装合成等方法设计并合成具有全新结构、高选择性、稳定性好、生物利用度较高且具有自主知识产权的uPA选择性抑制剂。

结论摘要：

本项目以与肿瘤侵袭和转移相关的尿激酶纤溶酶原激活物（uPA）为靶点，设计及合成了两大类肽结构改造物，并通过酶活性筛选得到了2个具有较高uPA抑制活性的化合物，通过对其他丝氨酸蛋白酶酶抑制活性实验确定活性化合物的选择性，其中化合物BF8具有较高的uPA抑制活性及选择性。通过分子对接的方法模拟了该化合物与uPA的结合模式，并采用单晶培养的方法得到了uPA酶的蛋白晶体，由于晶体尺寸较小，实验条件所限，尚未进行蛋白单晶衍射分析。对活性化合物进行了多批次多类型的体外肿瘤细胞穿膜抑制试验，遗憾的是化合物在5uM浓度下都没有表现出较好的抑制肿瘤细胞穿膜活性。这一结果与结果提示这一系列化合物虽然具有确切的体外酶抑制活性，但其结构仍然需要进一步优化以提高其活性。