中文摘要：

宿主应答病毒感染的细胞信号转导与调控机制是当前分子生物学研究的前沿领域之一。转录因子IRF3和NF-kB在抗病毒过程中的重要功能已经确立；但是调控它们活动的关键蛋白质有待发现并深入研究，相关的蛋白质相互作用和翻译后修饰的生化与细胞过程有待阐明。申请人在基金委面上项目（已结题）等的资助下，发现了四个全新的调节蛋白质（TRIM21、UXT、HECT、IAM），已将它们初步关联到调控IRF3和NF-kB的激活与转录过程。有关TRIM21和UXT的初步研究结果近期已发表在相关的杂志。前期的预实验已证明HECT和IAM的重要性。本项目将以RNA病毒感染细胞为研究模型，系统而深入地研究这些新调节蛋白质在病毒感染时如何调控IRF3和NF-kB的诱导性激活、转录的强度与时长、转录的下调与终止等分子过程，从分子、细胞、动物模型等层次阐述它们的生物学功能与调节机制，提供潜在的抗病毒感染的新策略与新方法。

结论摘要：

病原体进攻宿主后，细胞通过多种模式识别受体迅速识别病原体的入侵行为，并通过细胞信号转导激活关键的转录因子IRF3和NF-κB，诱导抗病毒蛋白表达，启动固有免疫反应。但是调控IRF3和NF-κB及其相关信号通路的关键蛋白及还有待进一步深入研究。我们的研究发现了由内质网蛋白AMFR催化STING产生的K27链型的多聚泛素链介导了对下游激酶TBK1的招募，从而特异性调控由胞质DNA刺激引发的固有免疫信号通路, 该发现首次报道了AMFR在宿主抗DNA病毒感染免疫中的功能，为由一型干扰素引起的自身免疫疾病的治疗提供了研究思路；敲低内源SENP6表达可以显著增强受NF-κB调控的促炎基因表达，SENP6是TLR信号通路的负调控分子；线粒体外膜蛋白MAVS通过MAVS-MKK7-JNK2这条新的信号通路来介导RNA病毒诱导的细胞凋亡，该研究首次证明了JNK2参与调控病毒诱导的细胞凋亡；此外，我们还发现蛋白IFIT3、UXT-V1、MARCH5、CITED2对细胞固有免疫反应具有不同的调节作用，是有效的帮助宿主细胞抵抗病毒侵染的重要蛋白分子，这些蛋白新功能的发现为以后的抗病毒药物设计提供新的药物靶点。