中文摘要：

心肌梗死及其后重构是导致心肌衰竭主要原因。既往研究不能明确钙蛋白酶活性调控在心肌梗死后病理生理过程中的作用及其机制。本课题旨在研究1）利用机体整体水平和心肌水平调控抑制钙蛋白酶活性的转基因小鼠，建立在体心肌梗死模型研究不同水平调控抑制钙蛋白酶活性时小鼠心肌梗死及其后重构过程的变化；2）将钙蛋白酶活性下调的骨髓细胞移植给经放射预处理已去除自身骨髓的小鼠，对照研究血细胞钙蛋白酶活性对心肌梗死后重构过程的影响；3）利用Cre/LoxP技术建立Tamoxifen可诱导、特异性抑制心肌细胞钙蛋白酶活性的转基因小鼠，并在心肌梗死后早期和晚期分别诱导抑制钙蛋白酶活性对照研究早期梗死面积及其后重构过程的变化；4）将成年大鼠心肌细胞与TNFα共孵育培养，探索研究NF-?B为钙蛋白酶作用靶点。本课题完成可深入了解钙蛋白酶在心肌梗死后病理生理过程中作用机制，为新一代药物研发提供新颖的作用靶点和药理机制。

结论摘要：

心力衰竭已成为人类死亡的主要原因之一，心肌梗死及其后重构是导致心肌衰竭主要原因。既往研究表明钙蛋白酶参与了心梗后心肌损伤的过程，但是它在心肌梗死后重构过程中的作用及其机制尚不明确。本课题利用Cre/LoxP技术建立心肌细胞特异性的Calpain-4敲除小鼠模型（Capn4-ko）发现1）与同窝野生型小鼠相比，心梗后7天和30天Capn4-ko小鼠心脏功能相对改善；2）Capn4敲除小鼠心梗后心室细胞凋亡数目、心梗面积与对照组相比均降低，同时减轻了左室扩张及减少心梗后死亡率；3）Capn-4 敲除后远端非梗死区心肌细胞横断面面积明显降低以及梗死周边区胶原沉积显著减少；4）NF-κB抑制蛋白IκB蛋白水平在对照小鼠心梗后显著降低，而Capn-4 敲除小鼠心梗后IκB降解被阻止从而抑制NF-κB的活性，降低NF-κB转录调控的炎症相关基因TNF-α及MCP-1的表达水平； 5）与野生型小鼠相比，Calp-4敲除小鼠心肌梗死后心肌组织中浸润的炎症细胞如中心粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞均减少。我们这些数据表明Calpain4在心肌梗死后不良心室重构过程中起着重要作用，且这种作用可能是通过促进IκB降解提高NF-κB活性，从而介导心肌梗死后的炎症反应来实现的。