中文摘要：

纳米颗粒在靶向药物输送等生物医学领域，有着广泛的应用前景。纳米颗粒的跨膜运输行为，是纳米生物学领域的一类科学问题。深入理解颗粒跨膜的微观机制，是纳米颗粒生物医学应用的前提之一。脂筏是细胞膜上一类特殊的动态微区结构，具有介导物质跨膜转运的功能。由于脂筏尺寸小（10-200nm）、生存期短，目前仅通过实验手段，实时研究脂筏介导纳米颗粒的跨膜转运过程，尚存在困难。本申请项目应用分子动力学模拟技术，分层次研究脂筏介导纳米颗粒的跨膜机制。研究中选择纳米医学领域较为关注的碳基材料作为模型纳米颗粒，构造三种脂筏结构模型，通过研究①颗粒性质对纳米颗粒在膜上吸附行为的影响，②颗粒吸附对脂筏微结构，以及脂筏扩散、聚集、融合等热动力学行为的影响，③细胞膜包裹纳米颗粒过程中，体系自由能-熵-焓等热力学参量的动态平衡关系，深化对脂筏介导纳米颗粒跨膜微观机理的认识，并为相关纳米药物载体的研发与定量分析提供理论支持。

结论摘要：

本项目应用分子动力学方法，针对不同组分的磷脂膜模型，模拟了纳米颗粒与多组分磷脂膜的作用过程；通过对于体系能量等参数变化的分析，讨论了不同电性和表面修饰纳米颗粒吸附，对膜组分运动、膜上微结构变化和磷脂膜形变的影响，从而进一步研究脂筏介导纳米颗粒跨膜转运行为的微观机理。 （1）生物膜组分的动态招募过程，在诸如细胞信号转导，细胞内吞等细胞生理活动中，发挥重要作用。模拟发现，带电纳米颗粒膜上吸附，对膜组分存在动态招募作用。纳米颗粒与脂质分子之间的静电作用，对脂质分子侧向扩散，突起以及膜内翻转--跳跃行为等运动模式均存在影响；能够导致膜组分的聚集和细胞膜曲率的改变。从细胞膜组分的角度看，细胞膜脂质组分的比例及其链长因素对两者作用的影响也不可忽视。相对于膜脂质组分比例的影响，颗粒表面电荷密度对于调控磷脂膜包裹颗粒的影响更为显著。磷脂膜对于颗粒吸附的响应，也会因脂质分子链长变化而变化较厚的磷脂膜可以通过膜出芽的方式，完成对颗粒的全包裹；较薄的磷脂膜可能因为颗粒吸附而出现缺陷甚至破孔。所得模拟结果与实验现象吻合，有助于辅助判定纳米载体的毒性及其潜在应用，并为进一步研究脂筏介导的纳米颗粒内吞机理，提供了一些理论基础。 （2）纳米载体的表面PEG修饰可以明显改善载体的理化性能。细胞内化过程与细胞膜曲率变化有关，表面PEG修饰可以抑制纳米颗粒吸附所导致的磷脂膜曲率变化，从而降低载体被吞噬的几率，其作用效果与所修饰的PEG链长和修饰密度两个因素有关。对于PEG链长的变化来说，PEG修饰对膜弯曲的抑制作用由四方面因素决定亲水PEG表面修饰所改善的纳米颗粒水溶性，PEG分子在磷脂膜表面的“跳跃”接触模式，吸附过程中长链PEG分子构象的变化，以及柔性PEG修饰所改善的纳米颗粒表面弹性。除上述因素之外，增大PEG表面修饰密度，可以增加PEG分子之间的空间位阻排斥，使得PEG链的刚性变强，同样可以抑制颗粒吸附导致的膜弯曲。同时，纳米颗粒的尺寸因素对PEG化纳米载体抑制膜包裹作用的影响也不容忽视。所得模拟结果，为PEG修饰延长纳米载体长效循环等性质的实验现象，提供了一些微观层面的机理解释，并为进一步研究表面修饰纳米颗粒与多组分膜作用，创造了必要条件。 本项目基本完成了预期的考核指标，目前已发表SCI研究论文3篇（其中2篇正式发表，1篇已接收），国内核心期刊2篇；参加国内学术会议1人次。