中文摘要：

从事遗传毒理学化学致癌机制研究20余年。构建了化学致癌物诱导的人体细胞转化模型并应用于化学物致癌活性的筛查《TAAP》和致癌机制研究。分离并鉴定出调控细胞转化的关键靶点-蛋白磷酸酶2A(PP2A)《Cancer Cell》。阐明PP2A Aα亚基半合子功能缺失《Cancer Res》和Aβ亚基纯合子失活与细胞恶性转化密切相关，提出Aβ亚基是抑癌基因的新观点《Cell》。筛选出与镍化合物诱导的细胞转化表型关联的表观调控异常基因MGMT，揭示DNA高甲基化、组蛋白异常修饰的特征《Carcinogenesis》。在多环芳烃职业暴露人群队列研究中，揭示暴露水平与淋巴细胞染色体损伤的相关关系，阐明代谢酶AHR基因多态与遗传损伤易感性关联《CEBP》。获得资助后，拟研究化学致癌过程表观遗传调控模式之间的交互作用，探索表观遗传变异作为新型生物标志物应用于环境暴露监测、效应评价和个体易感性预测的可行性。

结论摘要：

通过四年的努力，完成了计划书的研究任务。已发表科研论文25篇，其中SCI 论著13篇。主要成果包括以下几个方面(1) 体外人体细胞模型的建立和应用 构建了多种环境化学致癌物诱导的转化细胞模型，利用细胞转化模型作为组合的环境污染物暴露与致癌风险的生物学效应评价体系的部分，为环境和职业混合暴露健康效应评价提供了可行和值得推广应用的新型模式《Toxicol In Vitro》2012年。阐明PP2A PR110亚基直接调控金属硫蛋白转录因子(MTF-1)的磷酸化水平和活性影响金属硫蛋白MT的表达并决定细胞毒性的作用机制。证明PP2A B56？调控AMPKα激酶磷酸化水平进而影响热休克蛋白转录因子1（HSF-1）的转录活性来促进热休克蛋白HSPs的表达。(2) 细胞恶性转化的差异甲基化基因的筛查和验证 应用MeDIP-CHIP甲基化芯片技术，获得恶性转化细胞不同阶段的甲基化修饰谱，发现p16、TRIM36、HLT-1基因的甲基化修饰在职业致癌物多环芳烃PAHs暴露工人（焦炉工人）外周血细胞中CpG岛甲基化率比非暴露组显著增加，提示这些基因甲基化可用于PAHs的暴露的职业健康监测指标。研究结果发表在《Cancer Epidem Biomar》2011年、《Toxicol Sci》2012年和《Archives of Toxicology》2013年。(3) 恶性转化细胞miRNA差异表达基因的筛查和人群验证 发现miR-638与细胞恶性转化关系密切，作用于靶点BRCA1进而影响细胞DNA修复功能《Toxicol Sci》2012年。利用黄曲霉毒素B1诱导的细胞转化模型阐明了miR-122在肝癌发生发展过程中的作用机制《Hepatology》2010年。证明miR-34b在转化细胞中直接调控alpha4表达《Oncogene》2011a，筛选出miR-27a促进细胞增殖作用与靶向细胞周期蛋白Fbxw7相关《Oncogene》2011b。此外观察到受体的激动的信号经miR-203-AhR-CYP1A1调控轴传递，这个通路在介导环境毒物暴露的毒性效应中起重要的作用《Toxicol Res》。