中文摘要：

小胶质细胞活化诱发的慢性神经炎症是公认的AD等神经退行性疾病产生和发展的重要原因。最新研究发现甲酰肽受体FPR2与Aβ结合后引发小胶质细胞定向趋化、使Aβ聚集、炎性介质释放，提示其可能是治疗AD新靶点。我们前期研究发现西洋参茎叶中提取的奥克梯隆型皂甙新单体拟人参皂苷F11（PF11）不但具有抗痴呆活性，还能抑制小胶质细胞活化。本项目拟在此基础上采用细胞趋化、流式细胞术、细胞共培养、激光共聚焦等多种技术1.在细胞水平全面评价PF11对小胶质细胞活化的抑制作用，从拮抗Aβ诱导的FPR2受体功能和表达角度探讨PF11作用靶点；2.观察PF11对小胶质细胞活化致神经细胞损伤的保护；3.利用APP/PS1双转基因小鼠进一步探讨PF11抑制小胶质细胞活化作用和改善AD型痴呆的关系。课题意义阐明具有自主知识产权的抗老年痴呆候选药物PF11抗AD型痴呆的新机制和新靶点，为进一步开发应用奠定理论基础。

结论摘要：

从小胶质细胞活化的角度，研究药物抑制小胶质细胞活化的甲酰肽受体FPR2新机制是有效防治神经退行性疾病的重要策略之一。前期发现拟人参皂苷F11（PF11）对记忆障碍具有明显的保护作用；且可抑制LPS诱导的小胶质细胞活化。提示PF11对小胶质细胞活化所致的慢性炎症和神经元损伤具有保护作用。本课题按照项目计划进行了（一）PF11抑制小胶质细胞活化的机制与靶点 1、PF11能显著抑制LPS或oAβ诱导的N9小胶质细胞ROS、NO、TNF-α、IL-1β、PGE2及IL-6的释放，其机制与抑制N9 IκBα 的磷酸化和降解，NF-κB核转位，以及抑制丝裂原蛋白激酶通路（MAPKs）中的相关蛋白（P38, JNK, ERK）的磷酸化有关；能够显著抑制活化的小胶质细胞条件培养液引起的神经元死亡； 2、PF11可抑制W肽诱导的活化态N9小胶质细胞趋化，提示对FPR2介导的定向趋化具有抑制作用。 3、PF11可抑制N9小胶质细胞膜上FPR2的激活，并使LPS、oAβ诱导的FPR2受体表达下调，可抑制FPR2受体介导的ROS、NO、TNF-α 等炎症因子的释放。可抑制 FPR2介导的NADPH氧化酶的激活，并下调FPR2介导的NADPH氧化酶亚基gp91 phox、p47 phox的表达。提示FPR2参与小胶质细胞活化进而调节神经退行疾病的可能机制。（二）在整体水平探讨PF11抑制小胶质细胞活化和改善痴呆动物的学习记忆障碍关系。 1、PF11能够提高APP/PS1转基因AD小鼠的学习记忆功能，改善APP/PS1转基因小鼠大脑皮质和海马的典型的AD病理学改变，降低氧化应激损伤和抑制JNK相关凋亡通路。 2、PF11显著逆转大剂量乙醇所致大鼠空间学习记忆能力、辨别能力的下降，保护皮层和海马神经元的损伤和死亡，抑制突触超微结构的损伤，显著改善海马小胶质细胞的活化等病理改变。本项目首次从抑制FPR2受体功能及表达的角度，系统探讨了PF11抑制小胶质细胞活化的靶点、作用的具体环节和对记忆障碍的关系，为将其开发成为新型抗老年痴呆药物奠定了理论基础。发表SCI收载文章3篇，国际大会报告1篇，国内会议摘要2篇，申请1项专利，承办国际药理学术研讨会暨第三届两岸三地药理学会议，培养研究生5名。综上，本项目较好地完成了研究任务。