中文摘要：

IGF-1R信号传导与乳腺癌密切相关，是研究乳腺癌发生机理及开发乳腺癌治疗药物的重要靶目标。IGF-1R信号传导机制复杂，目前对IGF-1R激活机制的研究多集中于细胞外结构域如何与配体IGF1相互作用，而对参与IGF-1R细胞内结构域变化的细胞质蛋白研究甚少。近年来，细胞质蛋白Cytohesins在受体酪氨酸激酶信号传导中的功能研究正在成为一个新兴的前沿领域。本项目组基于Cytohesins蛋白功能研究的最新进展，发现Cytohesins参与了乳腺癌IGF-1R信号传导，拟进一步应用Cytohesins的特异性小分子抑制剂SecinH3为探针，结合siRNA技术，FRET技术，通过体外和体内实验，阐明Cytohesins在IGF-1R激活以及信号传导过程中的作用。本研究项目将为进一步揭示IGF-1R的信号传导机制提供新的视点，同时为Cytohesins成为乳腺癌治疗的新靶点提供理论依据。

结论摘要：

IGF-1R 信号传导与乳腺癌密切相关，是研究乳腺癌发生机理及开发乳腺癌治疗药物的重要靶目标。最新研究表明细胞质蛋白Cytohesins在受体酪氨酸激酶，包括IR、EGFR等的信号传导中具有重要作用。我们课题组证明Cytohesins也参与了IGF-1R的信号传导，并在乳腺癌细胞的生长过程中起重要作用。通过特异性小分子抑制剂SecinH3以及siRNA抑制Cytohesins的功能或表达，我们发现IGF-1R的活性受到了抑制，即由IGF-1刺激的IGF-1R磷酸化信号减弱，并且下游的相应信号传导发生了抑制，包括PI3K途径和MAPK途径。而由此导致的有丝分裂信号以及相应的基因表达和细胞增殖也都受到了抑制。进一步的实验结果表明Cytohesins参与了p85、IRS1以及IGF-1R复合物的形成，其作用机制可能与在ErbB的作用过程相似。Cytohesins参与信号传导这一新功能的发现引起了广泛的关注，那么究竟哪个功能基团发挥了作用呢？为此我们设计了具有光控性质的SecinH3衍生物，希望找到蛋白质的功能基团，为揭示Cytohesins的新功能提供理论依据。由于Cytohesins参与了IGF-1R的信号传导，因此可成为IGF-1R信号系统中的一个新靶点，通过抑制其功能达到抑制肿瘤生长的目的。但在实验过程中我们发现SecinH3的溶解度差，大剂量的应用会对细胞产生非特异性毒性。为了提高该化合物的抑制活性，降低其细胞毒性，我们合成了一系列SecinH3的衍生物，并进行了构效关系研究，目的是筛选出高活性的抑制剂。目前我们已初步得到了一些抑制活性高于SecinH3的化合物，希望最终能发展成为治疗乳腺癌的先导化合物。本研究项目将为进一步揭示IGF-1R信号传导机制提供理论基础，并为人类癌症的治疗提供新靶点。