中文摘要：

人口老龄化已经使老年痴呆成为严重的社会负担，而家族性阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）遗传分子生物学的研究使其病因治疗成为可能。β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)42在脑内的过度沉积是AD发病的根源。前期我们在一个中国人AD家系中鉴定出一个新的PS1 V97L基因突变。本研究将以携带该突变的细胞及转基因小鼠为模型，验证"PS1突变-转录因子GATA-3- Aβ42过度沉积"这一假说在中国家族性AD发病中的作用，并探讨敲除GATA-3能否有效地改善认知功能障碍。本研究将有望丰富我国家族性AD的发病机制，并为我国AD的治疗提供新的理论依据。

结论摘要：

人口老龄化已经使老年痴呆成为严重的社会负担，而家族性阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）遗传分子生物学的研究使其病因治疗成为可能。β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)42在脑内的过度沉积是AD 发病的根源。前期我们在一个中国人AD 家系中鉴定出一个新的PS1 V97L 基因突变，该突变能引起降解Aβ最重要的酶-胰岛素降解酶（Insulin degrading enzyme，IDE）含量下降，继而使Aβ42增多。我们用转录因子芯片筛选出GATA-3可能是负性调控IDE的候选转录因子。本课题建立了野生型PS1及PS1 V97L基因小鼠，成功对小鼠进行繁殖和鉴定；并利用水迷宫检测转基因小鼠行为学改变情况。以稳定转染PS1 V97L突变的细胞株和携带该突变的转基因鼠为研究对象，用双荧光素酶报告基因系统及EMSA、siRNA等方法探讨"PS1 突变-转录因子GATA-3- Aβ42 过度沉积"这一假说在中国家族性AD 发病中的作用。我们发现转录因子GATA-3通过与IDE启动子区相应序列结合，调控IDE的表达水平；PS1 V97L突变通过转录因子GATA-3调控IDE的表达，从而引起Aβ42表达显著增多，促进AD的发生。敲除GATA-3后，有效地改善了转基因鼠的认知功能障碍。本研究的完成进一步丰富了我国家族性AD 的发病机制，并为AD 的治疗提供新的理论依据。发表相关SCI论文2篇，中文核心期刊论文4篇。