中文摘要：

肥胖具有广泛的流行性和严重的危害性，其分子致病机理尚不清楚。遗传因素对肥胖起着至关重要的作用。DNA拷贝数变异（CNV）是近年来发现的一种新遗传多态性标记，探索其对复杂疾病的影响已迅速成为遗传学领域的新方向和研究热点。申请人在此方向的前期研究发现，CNV 10q24.3和7p21.3与白人肥胖高度相关；在中国人中，申请人也进行了初步探索工作，通过小样本研究发现CNV 10q11.22可能与中国人肥胖相关。为了进一步证实这3个CNV区域是否会对中国人肥胖产生重要影响，本研究拟在由2500个个体构成的大规模样本中，首先利用实时定量PCR技术建立一个快速、准确分型这3个CNV的方法；然后利用该方法进行CNV分型，最后采用关联分析检测CNV和肥胖的关系。本研究的完成有助于更全面地阐明肥胖的分子致病机理。鉴定的CNV有望成为肥胖的标志性位点，为下一步临床早期检测、预防以及寻找干预靶点提供理论依据。

结论摘要：

本项目以肥胖为研究表型，致力于研究拷贝数变异这一新遗传多态性标记，采用前沿的全基因组关联分析为研究手段，旨在寻找出肥胖症的新易感基因。整个实施基本上按照原计划执行，只是在分型方法采用了新的分型方法，新方案不但包含了原定的三个染色体区域，同时扩展到全基因组水平。本项目除了全部完成既定目标以外，我们还有一些新的发现，共发表SCI论文16篇，一区论文3篇，2区论文10篇。多篇论文发表在Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，International Journal of Obesity，Diabetologia等肥胖或内分泌著名杂志上，论文总影响因子~73，平均影响影子~4.5，其中SCI影响因子>5的有6篇，SCI＞3的13篇。主要成果总结如下 1.首次发现CNV10q26.3拷贝数增多会增加肥胖症的发病风险。文章发表在内分泌学著名杂志JCEM （IF6.5）上。论文发表后，被国际知名论文检索网站MDLinx于2013年1月收录并评为Featured Article。 2.证实在16p12.3区域存在拷贝数变异，拷贝数缺失的人群体重指数较低，脂肪含量也较低，结果研究成果发表在肥胖领域著名期刊International Journal of Obesity（IF5.13），文章发表后，被国际知名论文检索网站MDLinx于2012年3月收录并评为Featured Article 。 3.构建PWS关键区域的CNV图谱，并检测到3个CNVs与全身脂肪量呈显著关联。结果发表在Obesity (Silver Spring)（IF3.53）杂志上。 4.发现在男性样本中，PPYR1（10q11.22）基因的拷贝数与肥胖表型显著相关，而在女性样本中，均无显著相关性。 5.发现FTO-rs9939609位点的次等位基因会提高亚洲人25%的肥胖风险，超重风险提高13%，有力地证实了该基因对肥胖症的影响。该研究已在著名杂志Diabetologia（IF6.97）上发表。 6.首次发现FTO基因上多个SNP位点突变会影响骨质疏松症发病风险。该研究已在Plos One（IF4.41）杂志上发表。 7.首次线粒体上的ND2基因多态性和ATPase6基因多态性与肥胖症有显著关联。发表在Plos one（IF4.41）杂志上。